Генотип — фенотипическая ассоциация гетерозиготной делеции гена TBX-6 у пациентов с врожденным сколиозом

Введение. Врождённый сколиоз — мультифакториальное заболевание, обусловленное нарушением формирования позвоночника в эмбриогенезе. Ген TBX6, расположенный в локусе 16p11.2, играет ключевую роль в сомитогенезе, а его гетерозиготная делеция связана с развитием специфических фенотипов врожденного сколиоза (англ.: TBX6-associated congenital scoliosis, TACS). Несмотря на имеющиеся многочисленные исследования роли TBX6 в патогенезе врожденного сколиоза, данные о фенотипических проявлениях гетерозиготной делеции области 16р11.2 остаются ограниченными.
Цель работы — определение и подтверждение TACS фенотипа в связи с наличием делеции области 16р11.2 у пациентов российской когорты.
Материалы и методы. В моноцентровое ретроспективное когортное исследование включено 187 пациентов с диагнозом «врожденный сколиоз», проходивших лечение в НМИЦ ДТО им. Г.И. Турнера в период с 2012 по 2021 гг. Верификацию гетерозиготной делеции (области 16p11.2) проводили методом MQRT-PCR. Группа делеции составила 42 пациента, группа нормы — 145 пробандов. Клинические и  рентгенологические данные анализировали с целью выявления локализации, варианта и множественного характера аномалий, наличия сопутствующих пороков развития. Для обработки данных применяли методы описательной статистики и коэффициент взаимной сопряженности Пирсона.
Результаты. Гетерозиготная делеция TBX6 выявлена у 22,4 % пациентов. Наиболее частой локализацией аномалий являлись грудной и поясничный отделы позвоночника, при этом вовлечение шейного отдела в группе делеции не зарегистрировано. Нарушение формирования позвонков оказалось наиболее частым типом аномалий в обеих группах исследования, но их доля была выше среди пациентов с TBX6‑делецией (50 % против 43,4 %). Множественные пороки развития позвоночника регистрировали чаще в группе с делецией (50 % против 35 %). Сопутствующие пороки внутренних органов у пациентов с делецией встречались реже (31 % против 43,4 %), тогда как синостозы рёбер и болезнь Шпренгеля
были более распространены.
Обсуждение. TACS характеризуется специфическими проявлениями, включая множественные пороки развития позвоночника, преимущественно локализованные в грудном и поясничном отделах, а также синостозы ребер и болезнь Шпренгеля, что согласуется с данными научной литературы.
Заключение. Полученные результаты подчёркивают необходимость включения генетического тестирования на TBX6-делецию в алгоритм диагностики врожденного сколиоза, что может способствовать раннему выявлению и персонализированному подходу к лечению данной категории пациентов. 

1. Tikoo A, Kothari MK, Shah K, Nene A. Current Concepts - Congenital Scoliosis. Open Orthop J. 2017;11:337-345. doi: 10.2174/1874325001711010337.

2. Mackel CE, Jada A, Samdani AF, et al. A comprehensive review of the diagnosis and management of congenital scoliosis. Childs Nerv Syst. 2018;34(11):2155-2171. doi: 10.1007/s00381-018-3915-6.

3. Ульрих Э. В., Мушкин А. Ю., Губин А. В. Врожденные деформации позвоночника у детей: прогноз эпидемиологии и тактика ведения. . 2009;(2):055-061. doi: 10.14531/ss2009.2.55-61.

4. Redding G, Song K, Inscore S, et al. Lung function asymmetry in children with congenital and infantile scoliosis. Spine J. 2008;8(4):639‑644. doi: 10.1016/j.spinee.2007.04.020.

5. Rong T, Jiao Y, Huang Y, et al. Morphological analysis of isolated hemivertebra: radiographic manifestations related to the severity of congenital scoliosis. BMC Musculoskelet Disord. 2024;25(1):112. doi: 10.1186/s12891-024-07193-8.

6. Виссарионов С.В., Кокушин Д.Н., Белянчиков С.М., Ефремов А.М. Хирургическое лечение детей с врожденной деформацией верхнегрудного отдела позвоночника. Хирургия позвоночника. 2011;(2):035-040. doi: 10.14531/ss2011.2.35-40.

7. Sparrow DB, Chapman G, Smith AJ, et al. A mechanism for gene-environment interaction in the etiology of congenital scoliosis. Cell. 2012;149(2):295-306. doi: 10.1016/j.cell.2012.02.054.

8. Giampietro PF. Genetic aspects of congenital and idiopathic scoliosis. Scientifica (Cairo). 2012;2012:152365. doi: 10.6064/2012/152365.

9. Pahys JM, Guille JT. What's New in Congenital Scoliosis? J Pediatr Orthop. 2018;38(3):e172-e179. doi: 10.1097/BPO.0000000000000922.

10. Naiche LA, Harrelson Z, Kelly RG, Papaioannou VE. T-box genes in vertebrate development. Annu Rev Genet. 2005;39:219-39. doi: 10.1146/annurev.genet.39.073003.105925.

11. Veenvliet JV, Bolondi A, Kretzmer H, et al, Timmermann B, Meissner A, Herrmann BG. Mouse embryonic stem cells self-organize into trunk-like structures with neural tube and somites. Science. 2020;370(6522):eaba4937. doi: 10.1126/science.aba4937.

12. Zhang W, Yao Z, Guo R, et al. Molecular identification of T-box transcription factor 6 and prognostic assessment in patients with congenital scoliosis: A single-center study. Front Med (Lausanne). 2022;9:941468. doi: 10.3389/fmed.2022.941468.

13. Ren X, Yang N, Wu N, et al. Increased TBX6 gene dosages induce congenital cervical vertebral malformations in humans and mice. J Med Genet. 2020;57(6):371-379. doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106333.

14. Wu Y, Zhang L, Lv H, et al. Applying high-throughput sequencing to identify and evaluate foetal chromosomal deletion and duplication. J Cell Mol Med. 2020;24(17):9936-9944. doi: 10.1111/jcmm.15593.

15. Blaker-Lee A, Gupta S, McCammon J, et al. Zebrafish homologs of genes within 16p11.2, a genomic region associated with brain disorders, are active during brain development, and include two deletion dosage sensor genes. Dis Model Mech. 2012;5(6):834-851. doi: 10.1242/dmm.009944.

16. Liu J, Wu N, Yang N, et al. TBX6-associated congenital scoliosis (TACS) as a clinically distinguishable subtype of congenital scoliosis: further evidence supporting the compound inheritance and TBX6 gene dosage model. Genet Med. 2019 Jul;21(7):1548-1558. doi: 10.1038/s41436-018-0377-x.

17. Wu N, Giampietro P, Takeda K. The genetics contributing to disorders involving congenital scoliosis. In: Kusumi K, Dunwoodie S, (eds). The Genetics and Development of Scoliosis. Springer, Cham; 2018. doi: 10.1007/978-3-319-90149-7_4.

18. Chen Z, Yan Z, Yu C, et al. Cost-effectiveness analysis of using the TBX6-associated congenital scoliosis risk score (TACScore) in genetic diagnosis of congenital scoliosis. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):250. doi: 10.1186/s13023-020-01537-y.

19. Al-Kateb H, Khanna G, Filges I, et al. S Scoliosis and vertebral anomalies: additional abnormal phenotypes associated with chromosome 16p11.2 rearrangement. Am J Med Genet A. 2014;164A(5):1118-1126. doi: 10.1002/ajmg.a.36401.

20. Errichiello E, Arossa A, Iasci A, et al. An additional piece in the TBX6 gene dosage model: A novel nonsense variant in a fetus with severe spondylocostal dysostosis. Clin Genet. 2020;98(6):628-629. doi: 10.1111/cge.13854.

21. Lefebvre M, Duffourd Y, Jouan T, et al. Autosomal recessive variations of TBX6, from congenital scoliosis to spondylocostal dysostosis. Clin Genet. 2017;91(6):908-912. doi: 10.1111/cge.12918.

22. White PH, Farkas DR, McFadden EE, Chapman DL. Defective somite patterning in mouse embryos with reduced levels of Tbx6. Development. 2003;130(8):1681-1690. doi: 10.1242/dev.00367.

23. Liu J, Chen W, Yuan D, et al. Progress and perspective of TBX6 gene in congenital vertebral malformations. Oncotarget. 2016;7(35):57430‑57441. doi: 10.18632/oncotarget.10619.

24. Yang N, Wu N, Zhang L, et al. TBX6 compound inheritance leads to congenital vertebral malformations in humans and mice. Hum Mol Genet. 2019;28(4):539-547. doi: 10.1093/hmg/ddy358.

25. Wu N, Ming X, Xiao J, et al. TBX6 null variants and a common hypomorphic allele in congenital scoliosis. N Engl J Med. 2015;372(4):341‑50. doi: 10.1056/NEJMoa1406829.

26. Feng X, Cheung JPY, Je JSH, et al. Genetic variants of TBX6 and TBXT identified in patients with congenital scoliosis in Southern China. J Orthop Res. 2021;39(5):971-988. doi: 10.1002/jor.24805.

27. Zhao S, Zhang Y, Chen W, et al. Diagnostic yield and clinical impact of exome sequencing in early-onset scoliosis (EOS). J Med Genet. 2021;58(1):41-47. doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106823.

28. Powel JE, Sham CE, Spiliopoulos M, et al. Genetics of non-isolated hemivertebra: A systematic review of fetal, neonatal, and infant cases. Clin Genet. 2022;102(4):262-287. doi: 10.1111/cge.14188.

29. Otomo N, Takeda K, Kawai S, et al. Bi-allelic loss of function variants of TBX6 causes a spectrum of malformation of spine and rib including congenital scoliosis and spondylocostal dysostosis. J Med Genet. 2019;56(9):622-628. doi: 10.1136/jmedgenet-2018-105920.

30. Panigrahi I, Angurana SK, Varma H, et al. Phenotypic heterogeneity of kyphoscoliosis with vertebral and rib defects: a case series. Clin Dysmorphol. 2019;28(3):103-113. doi: 10.1097/MCD.0000000000000269.

31. Yang Y, Zhao S, Zhang Y, et al. Mutational burden and potential oligogenic model of TBX6-mediated genes in congenital scoliosis. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(10):e1453. doi: 10.1002/mgg3.1453.