Диагностическое значение интерлейкина-6 и тимидинфосфорилазы в прогрессировании остеосаркомы

Введение. Тимидинфосфорилаза (ТФ) коррелирует с патогенезом солидных опухолей. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) имеет повышенную экспрессию при остеосаркоме. Высокие концентрации ИЛ-6 дают основание предполагать плохой прогноз и агрессивный характер опухоли.

Цель работы — изучение диагностической роли ТФ и ИЛ-6 в патогенезе и прогрессировании остеосаркомы.

Материалы и методы. В текущее исследование включены 30 пациентов с диагнозом остеосаркома в возрасте от 15 до 44 лет. Пациенты распределены по стадиям AI (n = 6), BI (n = 15), II (n = 5) и III (n = 4).

Результаты. Статистический анализ показал, что ИЛ-6 имеет тенденцию к повышению у пациентов на  стадии III, (3,89 ± 0,34) нг/мл, по сравнению со стадиями AI, BI и II: (1,48 ± 0,22) нг/мл, (1,55 ± 0,24) нг/мл и (2,45 ± 0,45) нг/мл. Что касается ТФ, данное исследование также показало, что она имеет тенденцию к повышению у пациентов на стадии III, (8,3 ± 0,33) нг/мл, по сравнению со стадиями AI, BI и II: (7,2 ± 0,92) нг/мл, (6,82 ± 1,14) нг/мл и (7,8 ± 0,22) нг/мл соответственно. Площадь под кривой (AUC) для ТФ составила 0,87 с высокой значимой разницей p < 0,001 при точке отсечения 2,44, в то время как коэффициенты чувствительности и специфичности составили 0,85 и 0,71. Что касается ИЛ-6, площадь под кривой (AUC) составила 0,75, со значительной разницей p < 0,038, при точке отсечения 6,32, в то время как коэффициенты чувствительности и специфичности составили 0,81 и 0,69 соответственно. Эти биомаркеры также можно использовать в диагностике и прогрессировании остеосаркомы.

Обсуждение. Высокий уровень ТФ является показателем агрессивности опухоли и плохим прогностическим фактором. Отдельные исследования посвящены экспрессии TФ на разных стадиях остеосаркомы, но их число невелико. В последнее время ТФ привлекает значительное внимание своим участием в биологии рака, особенно своим влиянием на патогенез и прогноз заболевания. Согласно исследованиям, TФ играет важную роль в развитии большинства злокачественных заболеваний, и особенно злокачественных новообразований костей. ТФ способствует ангиогенезу, экспрессируя в опухоль-ассоциированных макрофагах в строме опухоли. Экспрессия ТФ изучена при различных типах рака в качестве прогностического фактора. На основе данных литературы могут быть разработаны новые прогностические модели для пациентов с раком костей.

Заключение. Активность ТФ и ИЛ-6 имеет значительную диагностическую ценность при прогрессировании остеосаркомы.

1. Giaquinto AN, Sung H, Miller KD, et al. Breast Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(6):524-541. doi: 10.3322/caac.21754.

2. Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129(6):667-679. doi: 10.1182/blood-2016-10-695940.

3. Misaghi A, Goldin A, Awad M, Kulidjian AA. Osteosarcoma: a comprehensive review. SICOT J. 2018;4:12. doi: 10.1051/sicotj/2017028.

4. Friedkin M, Roberts D. The enzymatic synthesis of nucleosides. I. Thymidine phosphorylase in mammalian tissue. J Biol Chem. 1954;207(1):245-256.

5. Iltzsch MH, el Kouni MH, Cha S. Kinetic studies of thymidine phosphorylase from mouse liver. Biochemistry. 1985;24(24):6799-807. doi: 10.1021/bi00345a011.

6. Toi M, Atiqur Rahman M, Bando H, Chow LW. Thymidine phosphorylase (platelet-derived endothelial-cell growth factor) in cancer biology and treatment. Lancet Oncol. 2005;6(3):158-166. doi: 10.1016/S1470-2045(05)01766-3.

7. Bronckaers A, Gago F, Balzarini J, Liekens S. The dual role of thymidine phosphorylase in cancer development and chemotherapy. Med Res Rev. 2009;29(6):903-953. doi: 10.1002/med.20159.

8. Stenman G, Sahlin P, Dumanski JP, et al. Regional localization of the human platelet-derived endothelial cell growth factor (ECGF1) gene to chromosome 22q13. Cytogenet Cell Genet. 1992;59(1):22-23. doi: 10.1159/000133191.

9. Fox SB, Moghaddam A, Westwood M, et al. Platelet-derived endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase expression in normal tissues: an immunohistochemical study. J Pathol. 1995;176(2):183-190. doi: 10.1002/path.1711760212.

10. Salman RS, Abdul Azeez BAM, Munshid MC, Al-Fahham AA. Inflammatory Response and Pathophysiology of IL-6 Overproduction: A Review Article. IJHMR. 2024;3(8):568-572. doi: 10.58806/ijhmr.2024.v3i08n05.

11. Fisher DT, Appenheimer MM, Evans SS. The two faces of IL-6 in the tumor microenvironment. Semin Immunol. 2014;26(1):38-47. doi: 10.1016/j.smim.2014.01.008.

12. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy. 2016;8(8):959-970. doi: 10.2217/imt-2016-0020.

13. Tabata S, Yamamoto M, Goto H, et al. Thymidine Catabolism as a Metabolic Strategy for Cancer Survival. Cell Rep. 2017;19(7):1313 1321. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.061.

14. Furukawa T, Tabata S, Yamamoto M, et al. Thymidine phosphorylase in cancer aggressiveness and chemoresistance. Pharmacol Res. 2018;132:15-20. doi: 10.1016/j.phrs.2018.03.019.

15. Akiyama S, Furukawa T, Sumizawa T, et al. The role of thymidine phosphorylase, an angiogenic enzyme, in tumor progression. Cancer Sci. 2004;95(11):851-857. doi: 10.1111/j.1349-7006.2004.tb02193.x.

16. Matsumae G, Shimizu T, Tian Y, et al. Targeting thymidine phosphorylase as a potential therapy for bone loss associated with periprosthetic osteolysis. Bioeng Transl Med. 2021;6(3):e10232. doi: 10.1002/btm2.10232.

17. Tang B, Xu A, Xu J, et al. MicroRNA-324-5p regulates stemness, pathogenesis and sensitivity to bortezomib in multiple myeloma cells by targeting hedgehog signaling. Int J Cancer. 2018;142(1):109-120. doi: 10.1002/ijc.31041.

18. Bitter EE, Townsend MH, Erickson R, et al. Thymidine kinase 1 through the ages: a comprehensive review. Cell Biosci. 2020;10(1):138. doi: 10.1186/s13578-020-00493-1.

19. Elamin YY, Rafee S, Osman N, et al. Thymidine Phosphorylase in Cancer; Enemy or Friend? Cancer Microenviron. 2016;9(1):33-43. doi: 10.1007/s12307-015-0173-y.

20. Xu JF, Wang YP, Zhang SJ, et al. Exosomes containing differential expression of microRNA and mRNA in osteosarcoma that can predict response to chemotherapy. Oncotarget. 2017;8(44):75968-75978. doi: 10.18632/oncotarget.18373.

21. Conti P, Ronconi G, Caraffa A, et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. 2020;34(2):327-331. doi: 10.23812/CONTI-E.

22. Rose-John S, Winthrop K, Calabrese L. The role of IL-6 in host defence against infections: immunobiology and clinical implications. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(7):399-409. doi: 10.1038/nrrheum.2017.83.

23. Mazzoni A, Salvati L, Maggi L, et al. Impaired immune cell cytotoxicity in severe COVID-19 is IL-6 dependent. J Clin Invest. 2020;130(9):4694-4703. doi: 10.1172/JCI138554.

24. Öhlund D, Handly-Santana A, Biffi G, et al. Distinct populations of inflammatory fibroblasts and myofibroblasts in pancreatic cancer. J Exp Med. 2017;214(3):579-596. doi: 10.1084/jem.20162024.

25. Dethlefsen C, Højfeldt G, Hojman P. The role of intratumoral and systemic IL-6 in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2013;138(3):657-664. doi: 10.1007/s10549-013-2488-z.

26. Zhang Q, Zhao K, Shen Q, et al. Tet2 is required to resolve inflammation by recruiting Hdac2 to specifically repress IL-6. Nature. 2015;525(7569):389-393. doi: 10.1038/nature15252.

27. Hirano T. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer. Int Immunol. 2021;33(3):127-148. doi: 10.1093/intimm/dxaa078.