Особенности выбора антибиотиков для лечения пациентов с ортопедической инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями: результаты 12-летнего наблюдения

Введение. Лечение пациентов с ортопедической инфекцией является сочетанием оптимального вида санирующего хирургического вмешательства и адекватной антибактериальной терапии. Доля Грам(–) возбудителей в  структуре ортопедической инфекции относительно невелика (1–28 %), однако прогрессирование антибактериальной резистентности A. baumannii, K. pneumoniae, P. aeruginosa вызывает трудности в выборе антибиотиков, что ухудшает прогноз лечения таких пациентов.

Цель работы — обосновать выбор лекарственных средств для таргетной эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии на основании анализа резистентности к антибактериальным препаратам ведущих грамотрицательных бактерий (A. baumannii, K. pneumoniae, P. aeruginosa), изолированных от пациентов с ортопедической инфекцией.

Материалы и методы. Выполнено ретроспективное исследование данных о чувствительности к антибактериальным препаратам ведущих Грам(–) микроорганизмов, изолированных от пациентов с ортопедической инфекцией с 01.01.2011 по 31.12.2022. Исследована средняя частота выделения устойчивых штаммов и определены тренды резистентности ведущих Грам(–) возбудителей к различным антибактериальным препаратам (фторхинолоны, котримоксазол, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, аминогликозиды, фосфомицин, колистин).

Результаты. За 12-тилетний период выявлены статистически значимые тренды роста доли штаммов A. baumannii, резистентных к ципрофлоксацину (p = 0,024) и левофлоксацину (p = 0,012), штаммов P. aeruginosa (p = 0,018) и K. pneumoniae (p = 0,018) — к ципрофлоксацину. Прогнозируемая доля резистентных к фторхинолонам штаммов A.  baumannii стремится к 100 %. Отмечен значимый рост штаммов A. baumannii и P. aeruginosa, резистентных к цефоперазону+[сульбактаму] (p = 0,027 и p = 0,010, соответственно), штаммов K. pneumoniae, резистентных к меропенему и имипенему (p = 0,037 и p = 0,003), и штаммов P. aeruginosa, резистентных к имипенему (p = 0,001). Для остальных антибиотиков не выявлено статистически значимых трендов, резистентность к препаратам исследуемых возбудителей в течение 12-тилетнего периода оставалась на стабильном уровне или имела волнообразное течение. Определено, что оптимальным препаратом, активным в отношении Грам(–) бактерий, является цефоперазон+[сульбактам].

Обсуждение. Перечень антибактериальных препаратов, активных в отношении штаммов A. baumannii, K. pneumoniae, P. aeruginosa, достаточно внушительный и в основном содержит лекарства для парентерального введения. Для резистентных штаммов перечень ограничен одной или двумя группами, при этом препаратов, существующих в пероральной форме, в нем нет. Это обуславливает трудности в лечении и высокую долю рецидивов. Отрицательная динамика нарастания антибиотикорезистентности ведущих Грам(–) возбудителей к фторхинолонам, цефалоспоринам и карбапенемам является общемировой проблемой, вынуждающей прибегать к применению антибиотиков резерва.

Заключение. Применение для таргетной эмпирической стартовой антибактериальной терапии защищенного цефалоспорина представляется более рациональным в виду меньшего риска селекции устойчивых к нему штаммов. Фторхинолоны и карбапенемы целесообразно применять только при доказанной к ним чувствительности. Полимиксин В и фосфомицин необходимо рассматривать как препараты резерва для лечения инфекции, вызванной устойчивыми к другим АБ штаммами, и назначать только в составе комбинированной терапии. Аминогликозиды и незащищенные цефалоспорины в связи с особенностями фармакокинетики и высоким уровнем устойчивости являются альтернативой только при невозможности назначения более активных препаратов.

1. Божкова С.А., Тихилов Р.М., Артюх В.А. Перипротезная инфекция суставов как социально-экономическая проблема современной ортопедии. Вестник Российской академии медицинских наук. 2023;78(6):601-608. doi:10.15690/vramn8370.

2. Цискарашвили А.В., Меликова Р.Э., Новожилова Е.А. Анализ шестилетнего мониторинга основных возбудителей перипротезной инфекции крупных суставов и их тенденция к резистентности. Гений Ортопедии. 2022;28(2):179-188. doi: 10.18019/1028-4427-2022-28-2-179-188.

3. Fisher C, Patel R. Rifampin, Rifapentine, and Rifabutin Are Active against Intracellular Periprosthetic Joint Infection-Associated Staphylococcus epidermidis. Antimicrob Agents Chemother. 2021;65(2):e01275-20. doi: 10.1128/AAC.01275-20.

4. Sebastian S, Malhotra R, Sreenivas V, et al. A Clinico-Microbiological Study of Prosthetic Joint Infections in an Indian Tertiary Care Hospital: Role of Universal 16S rRNA Gene Polymerase Chain Reaction and Sequencing in Diagnosis. Indian J Orthop. 2019;53(5):646- 654. doi: 10.4103/ortho.IJOrtho_551_18.

5. Bozhkova S, Tikhilov R, Labutin D, et al. Failure of the first step of two-stage revision due to polymicrobial prosthetic joint infection of the hip. J Orthop Traumatol. 2016;17(4):369-376. doi: 10.1007/s10195-016-0417-8.

6. Pfang BG, García-Cañete J, García-Lasheras J, et al. Orthopedic Implant-Associated Infection by Multidrug Resistant Enterobacteriaceae. J Clin Med. 2019;8(2):220. doi: 10.3390/jcm8020220.

7. Papadopoulos A, Ribera A, Mavrogenis AF, et al. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant Gram-negative prosthetic joint infections: Role of surgery and impact of colistin administration. Int J Antimicrob Agents. 2019 Mar;53(3):294-301. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.10.018.

8. Касимова А.Р., Туфанова О.С., Гордина Е.М. и др. Двенадцатилетняя динамика спектра ведущих возбудителей ортопедической инфекции: ретроспективное исследование. Травматология и ортопедия России. 2024;30(1):66-75. doi: 10.17816/2311-2905-16720.

9. Benito N, Franco M, Ribera A, et al. Time trends in the aetiology of prosthetic joint infections: a multicentre cohort study. Clin Microbiol Infect. 2016;22(8):732.e1-8. doi: 10.1016/j.cmi.2016.05.004.

10. Drago L, De Vecchi E, Bortolin M, et al. Epidemiology and Antibiotic Resistance of Late Prosthetic Knee and Hip Infections. J Arthroplasty. 2017;32(8):2496-2500. doi: 10.1016/j.arth.2017.03.005.

11. Morgan JR, Paull A, O'Sullivan M, Williams BD. The penetration of ceftriaxone into synovial fluid of the inflamed joint. J Antimicrob Chemother. 1985;16(3):367-371. doi: 10.1093/jac/16.3.367.

12. Azamgarhi T, Scarborough M, Peter-Akhigbe V, et al. Fluoroquinolones in orthopaedic infection: balancing risks and rewards. J Antimicrob Chemother. 2024;79(10):2413-2416. doi: 10.1093/jac/dkae286.

13. Hussen NHA, Qadir SH, Rahman HS, et al. Long-term toxicity of fluoroquinolones: a comprehensive review. Drug Chem Toxicol. 2024;47(5):795-806. doi: 10.1080/01480545.2023.2240036.

14. Белов БС. Ципрофлоксацин в ревматологии: вопросы эффективности и безопасности. Научно-практическая ревматология. 2004;42(1):43-47. doi: 10.14412/1995-4484-2004-1382.

15. Sukasem C, Pratoomwun J, Satapornpong P, et al. Genetic Association of Co-Trimoxazole-Induced Severe Cutaneous Adverse Reactions Is Phenotype-Specific: HLA Class I Genotypes and Haplotypes. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(5):1078-1089. doi: 10.1002/cpt.1915.

16. Thabit AK, Fatani DF, Bamakhrama MS, et al. Antibiotic penetration into bone and joints: An updated review. Int J Infect Dis. 2019;81:128-136. doi: 10.1016/j.ijid.2019.02.005.

17. Chen RZ, Lu PL, Yang TY, et al. Efficacy of cefoperazone/sulbactam for ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bacteraemia and the factors associated with poor outcomes. J Antimicrob Chemother. 2024;79(3):648-655. doi: 10.1093/jac/dkae022.

18. Gergs U, Clauss T, Ihlefeld D, et al. Pharmacokinetics of ceftriaxone in plasma and bone of patients undergoing hip or knee surgery. J Pharm Pharmacol. 2014;66(11):1552-1558. doi: 10.1111/jphp.12282.

19. Wang Q, Wu Y, Chen B, Zhou J. Drug concentrations in the serum and cerebrospinal fluid of patients treated with cefoperazone/ sulbactam after craniotomy. BMC Anesthesiol. 2015;15:33. doi: 10.1186/s12871-015-0012-1.

20. Miao W, Guo J, Cheng H, Zhao Q. Risk Factors for Cefoperazone/Sulbactam-Induced Coagulation Disorder. Infect Drug Resist. 2023;16:6277-6284. doi: 10.2147/IDR.S429706.

21. Tamma PD, Heil EL, Justo JA, et al. Infectious Diseases Society of America 2024 Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections. Clin Infect Dis. 2024:ciae403. doi: 10.1093/cid/ciae403.

22. Бондарева Б.И., Зырянов С.К., Ченкуров М.С. Фармакокинетический анализ данных терапевтического лекарственного мониторинга меропенема в крови у взрослых пациентов, находящихся в критическом состоянии. Антибиотики и химиотерапия. 2021;66(11-12):31-38. doi: 10.37489/0235-2990-2021-66-11-12-31-38.

23. Сидоренко С.В., Партина И.В., Агеевец В.А. Имипенем: 30 лет терапии. Антибиотики и химиотерапия. 2013;58(5-6):55-61.

24. Попов Д.А., Зубарева Н.А., Паршаков А.А. Азтреонам: клинико-фармакологическая характеристика на современном этапе. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2023;25(1):19-25. doi:10.36488/cmac.2023.1.19-25.

25. Balakumar P, Rohilla A, Thangathirupathi A. Gentamicin-induced nephrotoxicity: Do we have a promising therapeutic approach to blunt it? Pharmacol Res. 2010;62(3):179-186. doi: 10.1016/j.phrs.2010.04.004.

26. Rutka J. Aminoglycoside Vestibulotoxicity. Adv Otorhinolaryngol. 2019;82:101-110. doi: 10.1159/000490277.

27. Елисеева Е.В., Азизов И.С., Зубарева Н.А. Обзор международных согласительных рекомендаций по оптимальному использованию полимиксинов. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019;21(4):282-309. doi:10.36488/cmac.2019.4.282-309.

28. Zhao Y, Chen H, Yu Z. Trough concentration may not be a good target for polymyxin B therapeutic drug monitoring. Crit Care. 2023;27(1):41. doi: 10.1186/s13054-023-04326-8.

29. Silva KED, Rossato L, Leite AF, Simionatto S. Overview of polymyxin resistance in Enterobacteriaceae. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e0349. doi: 10.1590/0037-8682-0349-2021.

30. Lora-Tamayo J, Murillo O, Ariza J. Clinical Use of Colistin in Biofilm-Associated Infections. Adv Exp Med Biol. 2019;1145:181-195. doi: 10.1007/978-3-030-16373-0_13.

31. Mancheño-Losa M, Murillo O, Benavent E, et al. Efficacy and safety of colistin plus beta-lactams for bone and joint infection caused by fluoroquinolone-resistant gram-negative bacilli: a prospective multicenter study. Infection. 2025;53(1):359-372. doi: 10.1007/s15010-024-02379-7.

32. Леонова М.В. Фосфомицин: старый антибиотик и новые перспективы. Обзор литературы. Consilium Medicum. 2023;25(7):433- 438. doi: 10.26442/20751753.2023.7.202284.

33. Schintler MV, Traunmüller F, Metzler J, et al. High fosfomycin concentrations in bone and peripheral soft tissue in diabetic patients presenting with bacterial foot infection. J Antimicrob Chemother. 2009;64(3):574-578. doi: 10.1093/jac/dkp230.

34. Hashemian SMR, Farhadi Z, Farhadi T. Fosfomycin: the characteristics, activity, and use in critical care. Ther Clin Risk Manag. 2019;15:525-530. doi: 10.2147/TCRM.S199119.

35. Morata L, Soriano A. The role of fosfomycin in osteoarticular infection. Rev Espanola Quimioter Publicacion Of Soc Espanola Quimioter. 2019;32 Suppl 1(Suppl 1):30-36.

36. Kowalska-Krochmal B, Mączyńska B, Rurańska-Smutnicka D, et al. Assessment of the Susceptibility of Clinical Gram-Negative and Gram-Positive Bacterial Strains to Fosfomycin and Significance of This Antibiotic in Infection Treatment. Pathogens. 2022;11(12):1441. doi: 10.3390/pathogens11121441.

37. Конев В.А., Божкова С.А., Нетылько Г.И. et al. Результаты применения фосфомицина для импрегнации остеозамещающих материалов при лечении хронического остеомиелита. Травматология и ортопедия России. 2016;22(2):43-56. https://doi.org/10.21823/2311-2905-2016-0-2-43-56

38. Кузьменков А.Ю., Виноградова А.Г., Трушин И.В. и др. AMRmap – система мониторинга антибиотикорезистентности в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021;23(2):198-204. doi:10.36488/cmac.2021.2.198-204.

39. Sulayyim HJA, Ismail R, Hamid AA, Ghafar NA. Antibiotic Resistance during COVID-19: A Systematic Review. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(19):11931. doi: 10.3390/ijerph191911931.

40. Grossi O, Asseray N, Bourigault C, et al. Gram-negative prosthetic joint infections managed according to a multidisciplinary standardized approach: risk factors for failure and outcome with and without fluoroquinolones. J Antimicrob Chemother. 2016;71(9):2593-2597. doi: 10.1093/jac/dkw202.

41. Eyler RF, Shvets K. Clinical Pharmacology of Antibiotics. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(7):1080-1090. doi: 10.2215/CJN.08140718.

42. Deconinck L, Dinh A, Nich C, et al. Efficacy of cotrimoxazole (Sulfamethoxazole-Trimethoprim) as a salvage therapy for the treatment of bone and joint infections (BJIs). PLoS One. 2019;14(10):e0224106. doi: 10.1371/journal.pone.0224106.

43. Туфанова О.С., Касимова А.Р., Астахов Д.И. и др. Факторы, влияющие на течение и прогноз имплантат-ассоциированной инфекции, вызванной Klebsiella spp. Травматология и ортопедия России. 2024;30(2):40-53. doi: 10.17816/2311-2905-16719.

44. Божкова С.А., Касимова А.Р., Тихилов Р.М. и др. Неблагоприятные тенденции в этиологии ортопедической инфекции: результаты 6-летнего мониторинга структуры и резистентности ведущих возбудителей. Травматология и ортопедия России. 2018;24(4):20-31. doi:10.21823/2311-2905-2018-24-4-20-31.