Влияние моноклонального блокатора IL-6 на течение асептического некроза головки бедренной кости в эксперименте (пилотное исследование)

Введение. Патогенетическое обоснование лечения асептического некроза головки бедренной кости в настоящее время отсутствует. Одним из наиболее перспективных направлений возможной таргетной терапии является применение генно-инженерных препаратов, в том числе моноклональных блокаторов провоспалительных цитокинов, направленных на ингибирование воспаления и опосредованное этим снижение активности остеодеструкции.

Цель работы — оценить предварительные результаты применения моноклонального блокатора IL-6 при течении асептического некроза головки бедренной кости в эксперименте.

Материалы и методы. Хирургическая индукция асептического некроза головки бедренной кости выполнена 18 самцам крыс линии Вистар. Животные разделены на две группы по 9 особей: первая группа не получала лечения, вторая получала терапию моноклональным блокатором рецептора IL-6, начиная со второй недели эксперимента, по одной инъекции один раз в две недели. Все животные выведены из  эксперимента на 4, 6 и 8 неделях после индукции асептического некроза, по три крысы из каждой группы. Суммарная РНК выделена из головки бедренной кости со стороны асептического некроза и условно-здоровой стороны в качестве контроля. Проведено исследование экспрессии генов регуляторных белков остеогенеза методом кПЦР. Для изучения особенностей остеодеструктивных процессов всем животным проведено гистологическое исследование препаратов головок бедренных костей.

Результаты. Гистологические препараты головок бедренных костей животных второй группы характеризовались менее выраженными остеодеструктивными, хондродеструктивными процессами по сравнению с животными, не получавшими терапию. мРНК-профиль крыс второй группы отобразил усиление экспрессии генов, кодирующих белки, участвующих в остеорепарации на всех этапах эксперимента. При этом активность генов, кодирующих белки провоспалительных цитокинов, регуляторных молекул остеокластогенеза, была снижена относительно первой группы.

Обсуждение. Полученные данные свидетельствуют о важной роли воспаления в регуляции остеодеструкции. Ингибирование биологического действия IL-6 способствовало угнетению экспрессии генов остеокластогенеза, усилению активности генов метаболизма костной ткани и обусловливало снижение интенсивности остеодеструкции и активацию остеорепарации.

Заключение. Предварительные результаты применения моноклонального блокатора провоспалительного цитокина IL-6 свидетельствуют об ингибировании остеодеструктивных, усилении остеорепаративных процессов за счет коррекции экспрессии генов костного метаболизма при развитии асептического некроза головки бедренной кости у крыс в модельном эксперименте.

1. Кужеливский ИИ. Болезнь Пертеса: современное состояние проблемы и пути её решения. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2015;135(4):117-121.

2. Hines JT, Jo WL, Cui Q, et al. Osteonecrosis of the Femoral Head: an Updated Review of ARCO on Pathogenesis, Staging and Treatment. J Korean Med Sci. 2021;36(24):e177. doi: 10.3346/jkms.2021.36.e177

3. Mukisi-Mukaza M, Gomez-Brouchet A, Donkerwolcke M, et al. Histopathology of aseptic necrosis of the femoral head in sickle cell disease. Int Orthop. 2011;35(8):1145-1150. doi: 10.1007/s00264-010-1121-6

4. Adapala NS, Kim HK. Comprehensive Genome-Wide Transcriptomic Analysis of Immature Articular Cartilage following Ischemic Osteonecrosis of the Femoral Head in Piglets. PLoS One. 2016;11(4):e0153174. doi: 10.1371/journal.pone.0153174

5. Naik AA, Narayanan A, Khanchandani P, et al. Systems analysis of avascular necrosis of femoral head using integrative data analysis and literature mining delineates pathways associated with disease. Sci Rep. 2020;10(1):18099. doi: 10.1038/s41598-020-75197-0

6. Одарченко Д.И., Дзюба Г.Г., Ерофеев С.А., Кузнецов Н.К. Проблемы диагностики и лечения асептического некроза головки бедренной кости в современной травматологии и ортопедии (обзор литературы). Гений ортопедии. 2021;27(2):270-276. doi: 10.18019/1028-4427-2021-27-2-270-276

7. Tang CY, Wu M, Zhao D, et al. Runx1 is a central regulator of osteogenesis for bone homeostasis by orchestrating BMP and WNT signaling pathways. PLoS Genet. 2021;17(1):e1009233. doi: 10.1371/journal.pgen.1009233

8. Li Q, Wang Z. Involvement of FAK/P38 Signaling Pathways in Mediating the Enhanced Osteogenesis Induced by Nano-Graphene Oxide Modification on Titanium Implant Surface. Int J Nanomedicine. 2020;15:4659-4676. doi: 10.2147/IJN. S245608

9. Udagawa N, Koide M, Nakamura M, et al. Osteoclast differentiation by RANKL and OPG signaling pathways. J Bone Miner Metab. 2021;39(1):19-26. doi: 10.1007/s00774-020-01162-6

10. Герштейн ЕС, Тимофеев ЮС, Зуев АА, Кушлинский НЕ. Лиганд-рецепторная система RANK/RANKL/OPG и ее роль при первичных новообразованиях костей (анализ литературы и собственные результаты). Успехи молекулярной онкологии. 2015;2(3):51-59. doi: 10.17650/2313-805X-2015-2-3-51-59

11. Samara S, Dailiana Z, Chassanidis C, et al. Expression profile of osteoprotegerin, RANK and RANKL genes in the femoral head of patients with avascular necrosis. Exp Mol Pathol. 2014;96(1):9-14. doi: 10.1016/j.yexmp.2013.10.014

12. Chen B, Du Z, Dong X, et al. Association of Variant Interactions in RANK, RANKL, OPG, TRAF6, and NFATC1 Genes with the Development of Osteonecrosis of the Femoral Head. DNA Cell Biol. 2019;38(7):734-746. doi: 10.1089/dna.2019.4710

13. Amarasekara DS, Yun H, Kim S, et al. Regulation of Osteoclast Differentiation by Cytokine Networks. Immune Netw. 2018;18(1):e8. doi: 10.4110/in.2018.18.e8

14. Zupan J, Jeras M, Marc J. Osteoimmunology and the influence of pro-inflammatory cytokines on osteoclasts. Biochem Med (Zagreb). 2013;23(1):43-63. doi: 10.11613/bm.2013.007

15. Moon SJ, Ahn IE, Jung H, et al. Temporal differential effects of proinflammatory cytokines on osteoclastogenesis. Int J Mol Med. 2013;31(4):769-777. doi: 10.3892/ijmm.2013.1269

16. Zheng LW, Wang WC, Mao XZ, et al. TNF-α regulates the early development of avascular necrosis of the femoral head by mediating osteoblast autophagy and apoptosis via the p38 MAPK/NF-κB signaling pathway. Cell Biol Int. 2020;44(9):1881-1889. doi: 10.1002/cbin.113941

17. Kamiya N, Kim HK. Elevation of Proinflammatory Cytokine HMGB1 in the Synovial Fluid of Patients With Legg-CalvéPerthes Disease and Correlation With IL-6. JBMR Plus. 2020;5(2):e10429. doi: 10.1002/jbm4.10429

18. Adapala NS, Yamaguchi R, Phipps M, et al. Necrotic Bone Stimulates Proinflammatory Responses in Macrophages through the Activation of Toll-Like Receptor 4. Am J Pathol. 2016;186(11):2987-2999. doi: 10.1016/j.ajpath.2016.06.024

19. Ren R, Guo J, Chen Y, et al. The role of Ca2+ /Calcineurin/NFAT signalling pathway in osteoblastogenesis. Cell Prolif. 2021;54(11):e13122. doi: 10.1111/cpr.13122

20. Amarasekara DS, Kim S, Rho J. Regulation of Osteoblast Differentiation by Cytokine Networks. Int J Mol Sci. 2021;22(6):2851. doi: 10.3390/ijms22062851

21. Eda H, Shimada H, Beidler DR, Monahan JB. Proinflammatory cytokines, IL-1β and TNF-α, induce expression of interleukin-34 mRNA via JNK- and p44/42 MAPK-NF-κB pathway but not p38 pathway in osteoblasts. Rheumatol Int. 2011;31(11):1525-1530. doi: 10.1007/s00296-010-1688-7

22. Shabaldin NA, Sinitskaya AV, Shabaldin AV, Mukhamadiyarov RA. Expression Dynamics of Bone Homeostasis Genes in the Development of Aseptic Femoral Head Necrosis in Rats. J Evol Biochem Phys. 2023;59(1):180-191. doi: 10.1134/S0022093023010155

23. Yamaguchi R, Kamiya N, Adapala NS, et al. HIF-1-Dependent IL-6 Activation in Articular Chondrocytes Initiating Synovitis in Femoral Head Ischemic Osteonecrosis. J Bone Joint Surg Am. 2016;98(13):1122-1131. doi: 10.2106/JBJS.15.01209

24. Yellowley CE, Genetos DC. Hypoxia Signaling in the Skeleton: Implications for Bone Health. Curr Osteoporos Rep. 2019;17(1):26-35. doi: 10.1007/s11914-019-00500-6

25. Stegen S, van Gastel N, Eelen G, et al. HIF-1α Promotes Glutamine-Mediated Redox Homeostasis and Glycogen-Dependent Bioenergetics to Support Postimplantation Bone Cell Survival. Cell Metab. 2016;23(2):265-279. doi: 10.1016/j.cmet.2016.01.002

26. Ding H, Gao YS, Hu C, et al. HIF-1α transgenic bone marrow cells can promote tissue repair in cases of corticosteroidinduced osteonecrosis of the femoral head in rabbits. PLoS One. 2013;8(5):e63628. doi: 10.1371/journal.pone.0063628

27. Zhu J, Tang Y, Wu Q, et al. HIF-1α facilitates osteocyte-mediated osteoclastogenesis by activating JAK2/STAT3 pathway in vitro. J Cell Physiol. 2019;234(11):21182-21192. doi: 10.1002/jcp.28721

28. Hirai K, Furusho H, Hirota K, Sasaki H. Activation of hypoxia-inducible factor 1 attenuates periapical inflammation and bone loss. Int J Oral Sci. 2018;10(2):12. doi: 10.1038/s41368-018-0015-0

29. Шабалдин Н.А., Шабалдин А.В., Шабалдина Е.В. и др. Способ моделирования асептического некроза головки бедренной кости у лабораторных крыс. Патент РФ на изобретение № 2773606. Бюл. № 16. Доступно по: https://www.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet. Ссылка активна на 16.01.2024.

30. Song J, Wu J, Poulet B, et al. Proteomics analysis of hip articular cartilage identifies differentially expressed proteins associated with osteonecrosis of the femoral head. Osteoarthritis Cartilage. 2021;29(7):1081-1092. doi: 10.1016/j.joca.2021.04.005

31. Kuroyanagi G, Adapala NS, Yamaguchi R, et al. Interleukin-6 deletion stimulates revascularization and new bone formation following ischemic osteonecrosis in a murine model. Bone. 2018;116:221-231. doi: 10.1016/j.bone.2018.08.011

32. Ren Y, Deng Z, Gokani V, et al. Anti-Interleukin-6 Therapy Decreases Hip Synovitis and Bone Resorption and Increases Bone Formation Following Ischemic Osteonecrosis of the Femoral Head. J Bone Miner Res. 2021;36(2):357-368. doi: 10.1002/jbmr.4191

33. Maestro-Paramio L, García-Rey E, Bensiamar F, Saldaña L. Osteoblast function in patients with idiopathic osteonecrosis of the femoral head : implications for a possible novel therapy. Bone Joint Res. 2021;10(9):619-628. doi: 10.1302/2046-3758.109.BJR-2021-0016.R1

34. Foster BL, Ao M, Salmon CR, et al. Osteopontin regulates dentin and alveolar bone development and mineralization. Bone. 2018;107:196-207. doi: 10.1016/j.bone.2017.12.004

35. Cai X, Zheng Y, Ren F, et al. Secretory phosphoprotein 1 secreted by fibroblast-like synoviocytes promotes osteoclasts formation via PI3K/AKT signaling in collagen-induced arthritis. Biomed Pharmacother. 2022;155:113687. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113687

36. Kim HK, Aruwajoye O, Du J, Kamiya N. Local administration of bone morphogenetic protein-2 and bisphosphonate during non-weight-bearing treatment of ischemic osteonecrosis of the femoral head: an experimental investigation in immature pigs. J Bone Joint Surg Am. 2014;96(18):1515-1524. doi: 10.2106/JBJS.M.01361

37. Fiscaletti M, Biggin A, Bennetts B, et al. Novel variant in Sp7/Osx associated with recessive osteogenesis imperfecta with bone fragility and hearing impairment. Bone. 2018;110:66-75. doi: 10.1016/j.bone.2018.01.031