Синтетические биоматериалы на основе гидроксиапатита и трикальцийфосфата: анализ текущих клинических испытаний

Введение. На сегодняшний день в области травматологии и ортопедии, нейрохирургии и челюстно-лицевой хирургии (ЧЛХ) в качестве заменителя костных трансплантатов было предложено и использовано большое количество разнообразных синтетических материалов, включая металлы, полимеры и керамику. Однако наиболее изученными материалами являются кальций-фосфатная керамика (КФК), в частности гидроксиапатит и трикальцийфосфат, а также их смеси, называемые двухфазными фосфатами кальция. Интерес связан с тем, что основным компонентом кости является апатитовый минерал фосфат кальция. Гидроксиапатит и трикальцийфосфат являются одними из наиболее часто используемых и эффективных синтетических заменителей костных трансплантатов. Они обладают не только остеокондуктивными свойствами, но и остеоиндуктивными. Эти свойства в сочетании с клеточно-опосредованной резорбцией обеспечивают полную регенерацию костных дефектов. В данном исследовании проведен анализ существующих клинических испытаний использования гидроксиапатита и трикальцийфосфата в области травматологии и ортопедии, нейрохирургии и ЧЛХ, зарегистрированных на сайте clinicaltirals.gov.

Цель работы – выявить потенциал клинического применения, а также возможные побочные эффекты КФК в качестве замены костным трансплантатам.

Материалы и методы. Стратегия поиска заключалась в использовании материала с веб-сайта clinicaltrials.gov, в котором основное внимание уделялось ключевым терминам как: hydroxyapatite, tricalcium phosphate, hydroxyapatite and tricalcium phosphate, traumatology and orthopedics, maxillofacial surgery, dentistry, neurosurgery, bone, и diseases of the musculoskeletal system.

Результаты и обсуждение. К ноябрю 2022 года было зарегистрировано около 85 клинических испытаний по использованию гидроксиапатита, около 49 клинических испытаний по использованию трикальцийфосфата и около 16 клинических работ по использованию комбинации гидроксиапатит/трикальцийфосфат. Большинство исследований относятся к Фазе 1-2, Фазе 2 или Фазе 4. Большинство из них были сосредоточены на таких направлениях как терапия травм большеберцовой кости, остеопороз/остеопения, резорбция альвеолярной кости и хирургия позвоночника. Полноценные результаты были опубликованы только для 12 клинических испытаний по применению гидроксиапатита, трикальцийфосфата и их комбинации (3, 7 и 2). Все клинические испытания имеют схожие методы подготовки, и все из данных клинических испытаний дали положительные результаты без серьезных побочных эффектов.

Заключение. Комбинация гидроксиапатита и трикальцийфосфата имеет множество преимуществ. Использование гидроксиапатита и трикальцийфосфата отдельно или в комбинации не имеет никаких серьезных побочных эффектов. Результаты будущих доклинических и клинических исследований по использованию гидроксиапатита и трикальцийфосфата помогут дополнительно изучить их клинический потенциал.

1. Salhotra A, Shah HN, Levi B, Longaker MT. Mechanisms of bone development and repair. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(11):696-711. doi: 10.1038/s41580-020-00279-w

2. Люлин С.В., Ивлиев Д.С., Балаев П.И. и др. Результаты хирургического лечения метастатических поражений позвоночника с применением малоинвазивных методов лечения, в том числе 3D-видеоэндоскопических технологий. Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2021;85(4):49-57. doi: 10.17116/neiro20218504149

3. Zhu Y, Goh C, Shrestha A. Biomaterial Properties Modulating Bone Regeneration. Macromol Biosci. 2021;21(4):e2000365. doi: 10.1002/mabi.202000365

4. Qi J, Yu T, Hu B, et al. Current Biomaterial-Based Bone Tissue Engineering and Translational Medicine. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10233. doi: 10.3390/ijms221910233

5. Wubneh A, Tsekoura EK, Ayranci C, Uludağ H. Current state of fabrication technologies and materials for bone tissue engineering. Acta Biomater. 2018;80:1-30. doi: 10.1016/j.actbio.2018.09.031

6. Liu M, Nakasaki M, Shih YV, Varghese S. Effect of age on biomaterial-mediated in situ bone tissue regeneration. Acta Biomater. 2018;78:329-340. doi: 10.1016/j.actbio.2018.06.035

7. Schmidt AH. Autologous bone graft: Is it still the gold standard? Injury. 2021;52 Suppl 2:S18-S22. doi: 10.1016/j.injury.2021.01.043

8. Lyulin S, Balaev P, Subramanyam KN, et al. Three-Dimensional Endoscopy-Assisted Excision and Reconstruction for Metastatic Disease of the Dorsal and Lumbar Spine: Early Results. Clin Orthop Surg. 2022;14(1):148-154. doi: 10.4055/cios21006

9. Valtanen RS, Yang YP, Gurtner GC, et al. Synthetic and Bone tissue engineering graft substitutes: What is the future? Injury. 2021;52 Suppl 2:S72-S77. doi: 10.1016/j.injury.2020.07.040

10. Zeiter S, Koschitzki K, Alini M, et al. Evaluation of Preclinical Models for the Testing of Bone Tissue-Engineered Constructs. Tissue Eng Part C Methods. 2020;26(2):107-117. doi: 10.1089/ten.TEC.2019.0213

11. Confalonieri D, Schwab A, Walles H, Ehlicke F. Advanced Therapy Medicinal Products: A Guide for Bone Marrow-derived MSC Application in Bone and Cartilage Tissue Engineering. Tissue Eng Part B Rev. 2018;24(2):155-169. doi: 10.1089/ten.TEB.2017.0305

12. Мухаметов У.Ф., Люлин С.В., Борзунов Д.Ю. и др. Аллопластические и имплантационные материалы для костной пластики: обзор литературы. Креативная хирургия и онкология. 2021;11(4):343-353. doi: 10.24060/2076-3093-2021-11-4-343-353

13. Hou X, Zhang L, Zhou Z, et al. Calcium Phosphate-Based Biomaterials for Bone Repair. J Funct Biomater. 2022;13(4):187. doi: 10.3390/jfb13040187

14. Ielo I, Calabrese G, De Luca G, Conoci S. Recent Advances in Hydroxyapatite-Based Biocomposites for Bone Tissue Regeneration in Orthopedics. Int J Mol Sci. 2022;23(17):9721. doi: 10.3390/ijms23179721

15. Safronova TV, Selezneva II, Tikhonova SA, et al. Biocompatibility of biphasic α,β-tricalcium phosphate ceramics in vitro. Bioact Mater. 2020;5(2):423-427. doi: 10.1016/j.bioactmat.2020.03.007

16. Pazarçeviren AE, Tezcaner A, Keskin D, et al. Boron-doped Biphasic Hydroxyapatite/β-Tricalcium Phosphate for Bone Tissue Engineering. Biol Trace Elem Res. 2021;199(3):968-980. doi: 10.1007/s12011-020-02230-8

17. Bai Y, Sha J, Kanno T, et al. Comparison of the Bone Regenerative Capacity of Three-Dimensional Uncalcined and Unsintered Hydroxyapatite/Poly-d/l-Lactide and Beta-Tricalcium Phosphate Used as Bone Graft Substitutes. J Invest Surg. 2021;34(3):243-256. doi: 10.1080/08941939.2019

18. Rh Owen G, Dard M, Larjava H. Hydoxyapatite/beta-tricalcium phosphate biphasic ceramics as regenerative material for the repair of complex bone defects. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2018;106(6):2493-2512. doi: 10.1002/jbm.b.34049

19. Ding X, Li A, Yang F, et al. β-tricalcium phosphate and octacalcium phosphate composite bioceramic material for bone tissue engineering. J Biomater Appl. 2020;34(9):1294-1299. doi: 10.1177/0885328220903989

20. Madhumathi K, Rubaiya Y, Doble M, et al. Antibacterial, anti-inflammatory, and bone-regenerative dual-drug-loaded calcium phosphate nanocarriers-in vitro and in vivo studies. Drug Deliv Transl Res. 2018;8(5):1066-1077. doi: 10.1007/s13346-018-0532-6

21. Wierichs RJ, Wolf TG, Campus G, Carvalho TS. Efficacy of nano-hydroxyapatite on caries prevention-a systematic review and meta-analysis. Clin Oral Investig. 2022;26(4):3373-3381. doi: 10.1007/s00784-022-04390-4

22. Alenezi A, Chrcanovic B, Wennerberg A. Effects of Local Drug and Chemical Compound Delivery on Bone Regeneration Around Dental Implants in Animal Models: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Oral Maxillofac Implants. 2018;33(1):e1-e18. doi: 10.11607/jomi.6333

23. Shimazaki K, Mooney V. Comparative study of porous hydroxyapatite and tricalcium phosphate as bone substitute. J Orthop Res. 1985;3(3):301-10. doi: 10.1002/jor.1100030306

24. Pan J, Prabakaran S, Rajan M. In-vivo assessment of minerals substituted hydroxyapatite / poly sorbitol sebacate glutamate (PSSG) composite coating on titanium metal implant for orthopedic implantation. Biomed Pharmacother. 2019;119:109404. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109404

25. Tripathi G, Sugiura Y, Kareiva A, et al. Feasibility evaluation of low-crystallinity β-tricalcium phosphate blocks as a bone substitute fabricated by a dissolution-precipitation reaction from β-tricalcium phosphate blocks. J Biomater Appl. 2018;33(2):259-270. doi: 10.1177/0885328218788255

26. Correa D, Almirall A, Carrodeguas RG, et al. α-Tricalcium phosphate cements modified with β-dicalcium silicate and tricalcium aluminate: physicochemical characterization, in vitro bioactivity and cytotoxicity. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2015;103(1):72-83. doi: 10.1002/jbm.b.33176

27. Ebrahimi M, Botelho MG, Dorozhkin SV. Biphasic calcium phosphates bioceramics (HA/TCP): Concept, physicochemical properties and the impact of standardization of study protocols in biomaterials research. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2017;71:1293-1312. doi: 10.1016/j.msec.2016.11.039

28. Ebrahimi M, Botelho M. Biphasic calcium phosphates (BCP) of hydroxyapatite (HA) and tricalcium phosphate (TCP) as bone substitutes: Importance of physicochemical characterizations in biomaterials studies. Data Brief. 2016;10:93-97. doi: 10.1016/j.dib.2016.11.080

29. Kim SE, Park K. Recent Advances of Biphasic Calcium Phosphate Bioceramics for Bone Tissue Regeneration. Adv Exp Med Biol. 2020;1250:177-188. doi: 10.1007/978-981-15-3262-7_12

30. DileepKumar VG, Sridhar MS, Aramwit P, et al. A review on the synthesis and properties of hydroxyapatite for biomedical applications. J Biomater Sci Polym Ed. 2022;33(2):229-261. doi: 10.1080/09205063.2021.1980985

31. Ramesh N, Moratti SC, Dias GJ. Hydroxyapatite-polymer biocomposites for bone regeneration: A review of current trends. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2018;106(5):2046-2057. doi: 10.1002/jbm.b.33950

32. Ghiasi B, Sefidbakht Y, Mozaffari-Jovin S, et al. Hydroxyapatite as a biomaterial - a gift that keeps on giving. Drug Dev Ind Pharm. 2020;46(7):1035-1062. doi: 10.1080/03639045.2020.1776321

33. Lytkina D, Gutsalova A, Fedorishin D, et al. Synthesis and Properties of Zinc-Modified Hydroxyapatite. J Funct Biomater. 2020;11(1):10. doi: 10.3390/jfb11010010

34. Coutinho TC, Tardioli PW, Farinas CS. Hydroxyapatite nanoparticles modified with metal ions for xylanase immobilization. Int J Biol Macromol. 2020;150:344-353. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.02.058

35. Huang SM, Liu SM, Ko CL, Chen WC. Advances of Hydroxyapatite Hybrid Organic Composite Used as Drug or Protein Carriers for Biomedical Applications: A Review. Polymers (Basel). 2022;14(5):976. doi: 10.3390/polym14050976

36. Higino T, França R. Drug-delivery nanoparticles for bone-tissue and dental applications. Biomed Phys Eng Express. 2022;8(4). doi: 10.1088/2057-1976/ac682c

37. Trabelsi M, AlShahrani I, Algarni H, et al. Mechanical and tribological properties of the tricalcium phosphate - magnesium oxide composites. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2019;96:716-729. doi: 10.1016/j.msec.2018.11.070

38. Vahabzadeh S, Robertson S, Bose S. Beta-phase Stabilization and Increased Osteogenic Differentiation of Stem Cells by Solid-State Synthesized Magnesium Tricalcium Phosphate. J Mater Res. 2021;36(15):3041-3049. doi: 10.1557/s43578-021-00311-5

39. Jinno T, Davy DT, Goldberg VM. Comparison of hydroxyapatite and hydroxyapatite tricalcium-phosphate coatings. J Arthroplasty. 2002;17(7):902-9. doi: 10.1054/arth.2002.34821

40. Ji W, Kerckhofs G, Geeroms C, et al. Deciphering the combined effect of bone morphogenetic protein 6 and calcium phosphate on bone formation capacity of periosteum derived cells-based tissue engineering constructs. Acta Biomater. 2018;80:97-107. doi: 10.1016/j.actbio.2018.09.046

41. Kerckhofs G, Chai YC, Luyten FP, Geris L. Combining microCT-based characterization with empirical modelling as a robust screening approach for the design of optimized CaP-containing scaffolds for progenitor cell-mediated bone formation. Acta Biomater. 2016;35:330-40. doi: 10.1016/j.actbio.2016.02.037