In vivo эффективность полимерных гидрогелей, импрегнированных антибактериальным препаратом, при хроническом остеомиелите

Введение. Полиметилметакрилат (ПММА) является распространенной депо-системой при лечении хронического остеомиелита. Однако множество существующих недостатков не позволяет считать его идеальной.

Цель. В условиях in vivo изучить эффективность купирования хронического остеомиелита большеберцовой кости на модели кроликов полимерным гидрогелем, содержащим антибиотик, и сравнить с ПММА.

Материалы и методы. Исследование выполнено на голени 25 половозрелых кроликов породы Шиншилла. Была создана модель хронического остеомиелита большеберцовой кости. Инфекционным агентом выбран метициллинчувствительный штамм Staphylococcus aureus (MSSA), высокоактивный в отношении цефазолина. Через 21 день после клинико-лабораторного, рентгенологического имикробиологического подтверждения диагноза приступали к хирургической санации, методика для всех животных была одинаковой. Опытной группе (n = 11) имплантировали полимерный гидрогель, сравнительной (n = 11) – ПММА, контрольной (n = 3) – имплантация не производилась. В послеоперационном периоде проводили мониторинг локального статуса, веса и температуры тела животных, микробиологическое и рентгенологическое исследование. Животных выводили поэтапно. Биоптаты направляли на бактериологическое и гистоморфометрическое исследование. Статистическое сравнение групп выполнено при помощи критериев Манна – Уитни, Краскелла – Уоллиса и Тьюки, для контрольной группы использовали описательную статистику.

Результаты. В опытной группе во всех случаях послеоперационные раны зажили своевременно, уровни WBC и СРБ значимо (p = 0,040) снизились с 14 и 21 суток соответственно. Микробиологически роста микрофлоры из отделяемого раны и биоптатов не выявлено, рентгенологически прогрессирование хронического остеомиелита не наблюдалось, гистоморфометрически отмечено достоверное (p = 0,002) эффективное купирование воспалительного процесса. В случае сравнительной группы с 7-х послеоперационных суток потребовалась системная антибиотикотерапия. Уровни маркеров воспаления снижались менее эффективно, чем в опытной группе. MSSA верифицировался из отделяемого раны и биоптатов почти на каждом контрольном сроке. Рентгенологически и гистоморфометрически (p = 0,001) в среднем наблюдалась картина обострения остеомиелита. В контрольной группе системная терапия не дала положительной динамики.

Обсуждение. Сравнительный анализ показал, что гидрогель в отличие от ПММА достоверно купирует хронический остеомиелит без дополнительной вспомогательной системной антибиотикотерапии и не вызывает материал-ассоциированную резорбцию костной ткани. При этом клинико-лабораторная картина полностью соответствует данным микробиологии, рентгенологии и гистоморфометрии.

Заключение. Гидрогель, импрегнированный антибиотиком, достоверно и эффективно купирует хронический остеомиелит по сравнению с ПММА.

1. Афанасьев А.В., Божкова С.А., Артюх В.А. и др. Применение синтетических заменителей костной ткани при одноэтапном лечении пациентов с хроническим остеомиелитом. Гений ортопедии. 2021;27(2):232-236. doi: 10.18019/1028-4427-2021-27-2-232-236

2. Дзюба Г.Г., Резник Л.Б., Ерофеев С.А., Одарченко Д.И. Эффективность использования локальных цементных армирующих антибактериальных имплантов в комплексе оперативного лечения больных хроническим остеомиелитом длинных костей. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;(5):31-36. doi: 10.17116/hirurgia2016531-36

3. Конев В.А., Божкова С.А., Трушников В.В. и др. Динамика тканевых изменений при одно- и двухэтапном лечении хронического остеомиелита с использованием биорезорбируемого материала, импрегнированного ванкомицином (сравнительное экспериментально-морфологическое исследование). Гены & Клетки. 2021;16(1):29-36. doi: 10.23868/202104004

4. Elhessy AH, Rivera JC, Shu HT, et al. Intramedullary Canal Injection of Vancomycin- and Tobramycin-loaded Calcium Sulfate: A Novel Technique for the Treatment of Chronic Intramedullary Osteomyelitis. Strategies Trauma Limb Reconstr. 2022;17(2):123-130. doi: 10.5005/jpjournals-10080-1554

5. Цискарашвили А.В., Меликова Р.Э., Пхакадзе Т.Я. и др. In vitro исследование антимикробной активности матриц на основе гидрогеля, импрегнированных антибиотиками, в отношении ведущих микроорганизмов ортопедической инфекции. Гений ортопедии. 2022;28(6):794- 802. doi: 10.18019/1028-4427-2022-28-6-794-802

6. Конев В.А., Божкова С.А., Нетылько Г.И. и др. Способ моделирования локализованного метафизарного хронического остеомиелита у кролика. Патент РФ на изобретение № 2622209. 13.06.2017. Бюл. № 17. Доступно по: https://www.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB =RUPAT&rn=2486&DocNumber=2622209&TypeFile=html. Ссылка активна на 01.08.2023.

7. Цискарашвили А.В., Меликова Р.Э., Новожилова Е.А. Анализ шестилетнего мониторинга основных возбудителей перипротезной инфекции крупных суставов и их тенденция к резистентности. Гений ортопедии. 2022;28(2):179-188. doi: 10.18019/1028-4427-2022-28-2-179-188

8. Tsai Y, Chang CH, Lin YC, et al. Different microbiological profiles between hip and knee prosthetic joint infections. J Orthop Surg (Hong Kong). 2019;27(2):2309499019847768. doi: 10.1177/2309499019847768

9. Dudareva M, Hotchen AJ, Ferguson J, et al. The microbiology of chronic osteomyelitis: Changes over ten years. J Infect. 2019;79(3):189-198. doi: 10.1016/j.jinf.2019.07.006

10. Beenken KE, Bradney L, Bellamy W, et al. Use of xylitol to enhance the therapeutic efficacy of polymethylmethacrylate-based antibiotic therapy in treatment of chronic osteomyelitis. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(11):5839-5844. doi: 10.1128/AAC.01127-12

11. Tiemann A, Hofmann GO, Krukemeyer MG, et al. Histopathological Osteomyelitis Evaluation Score (HOES) - an innovative approach to histopathological diagnostics and scoring of osteomyelitis. GMS Interdiscip Plast Reconstr Surg DGPW. 2014;3:Doc08. doi: 10.3205/iprs000049

12. Foster AL, Boot W, Stenger V, et al. Single-stage revision of MRSA orthopedic device-related infection in sheep with an antibiotic-loaded hydrogel. J Orthop Res. 2021;39(2):438-448. doi: 10.1002/jor.24949

13. Ma D, Shanks RMQ, Davis CM 3rd, et al. Viable bacteria persist on antibiotic spacers following two-stage revision for periprosthetic joint infection. J Orthop Res. 2018;36(1):452-458. doi: 10.1002/jor.23611

14. Neut D, de Groot EP, Kowalski RS, et al. Gentamicin-loaded bone cement with clindamycin or fusidic acid added: biofilm formation and antibiotic release. J Biomed Mater Res A. 2005;73(2):165-170. doi: 10.1002/jbm.a.30253

15. Sabater-Martos M, Verdejo MA, Morata L, et al. Antimicrobials in polymethylmethacrylate: from prevention to prosthetic joint infection treatment: basic principles and risk of resistance. Arthroplasty. 2023;5(1):12. doi: 10.1186/s42836-023-00166-7

16. Van Staden AD, Dicks LM. Calcium orthophosphate-based bone cements (CPCs): Applications, antibiotic release and alternatives to antibiotics. J Appl Biomater Funct Mater. 2012;10(1):2-11. doi: 10.5301/JABFM.2012.9279

17. Mendel V, Simanowski HJ, Scholz HC, Heymann H. Therapy with gentamicin-PMMA beads, gentamicin-collagen sponge, and cefazolin for experimental osteomyelitis due to Staphylococcus aureus in rats. Arch Orthop Trauma Surg. 2005;125(6):363-368. doi: 10.1007/s00402-004-0774-2

18. Börzsei L, Mintál T, Koós Z, et al. Examination of a novel, specified local antibiotic therapy through polymethylmethacrylate capsules in a rabbit osteomyelitis model. Chemotherapy. 2006;52(2):73-79. doi: 10.1159/000092371

19. Tuzuner T, Sencan I, Ozdemir D, et al. In vivo evaluation of teicoplanin- and calcium sulfate-loaded PMMA bone cement in preventing implantrelated osteomyelitis in rats. J Chemother. 2006;18(6):628-633. doi: 10.1179/joc.2006.18.6.628

20. Shirtliff ME, Calhoun JH, Mader JT. Experimental osteomyelitis treatment with antibiotic-impregnated hydroxyapatite. Clin Orthop Relat Res. 2002;(401):239-247. doi: 10.1097/00003086-200208000-00027

21. Sa Y, Yang F, Wang Y, et al. Modifications of Poly(Methyl Methacrylate) Cement for Application in Orthopedic Surgery. Adv Exp Med Biol. 2018;1078:119-134. doi: 10.1007/978-981-13-0950-2_7

22. Giavaresi G, Bertazzoni Minelli E, Sartori M, et al. New PMMA-based composites for preparing spacer devices in prosthetic infections. J Mater Sci Mater Med. 2012;23(5):1247-1257. doi: 10.1007/s10856-012-4585-7

23. Breusch SJ, Kühn KD. Knochenzemente auf Basis von Polymethylmethacrylat [Bone cements based on polymethylmethacrylate]. Orthopade. 2003;32(1):41-50. (In German) doi: 10.1007/s00132-002-0411-0