Исследование аллельных вариантов генов VDR и PAI у пациентов с асептическим некрозом головки бедренной кости

Цель. Оценить информативность носительства аллельных вариантов генов, определяющих чувствительность тканей к кальцитриолу (VDR) и причастных к наследственной тромбофилии и гипофибринолизу (PAI-1), в качестве молекулярно-генетических маркеров развития асептического некроза головки бедренной кости (АНГБК).

Материалы и методы. Проведено клинико-лабораторное исследование 300 пациентов с АНГБК русской национальности, проживающих в Европейской части России. Проведен сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфизмов rs11568820 и rs1544410 гена VDR, а также rs1799889 гена PAI-1 у пациентов с АНГБК.

Результаты. У пациентов с АНГБК установлено достоверное увеличение частот генотипа G/G (P = 3,0 E-9) и аллели G (P = 0,05) полиморфизма rs11568820 VDR (P = 2,10 E-08) относительно контроля. Частота генотипа A/A локуса rs1544410 VDR у лиц с АНГБК превышает контрольные значения (P = 0,05). У пациентов с данной патологией носительство генотипа 5G/5G полиморфизма rs1799889 PAI-1 встречается чаще, чем в контроле (P = 0,05).

Обсуждение. Установлено, что у носителей генотипа G/G A-3731G (Cdx2) гена VDR возрастает в 2,1 раза риск развития АНГБК; у носителей аллели G риск АНГБК повышен в 2,3 раза. У носителей генотипа A/A +283 A > G (BsmI) гена VDR риск развития АНГБК увеличен в 2,4 раза. Анализ полученных данных показал, что носительство аллели 5G полиморфного локуса PAI-1 -675 4G > 5G (rs1799889) у больных АНГБК выявляется в 1,4 раза чаще, чем у лиц из популяционной выборки. Риск развития патологии повышен в 2 раза при носительстве генотипа 5G/5G данного полиморфного локуса.

Заключение. У носителей генотипов G/G rs11568820 VDR (аллели G), A/A rs1544410 VDR и 5G/5G (аллели 5G) в полиморфном локусе rs1799889 PAI-1 повышен риск развития АНГБК. Это позволяет использовать данные молекулярно-генетические маркеры для выявления лиц с повышенным риском развития АНГБК при проведении ранней диагностики.

1. Natural History of Osteonecrosis / S. Banerjee, V.N. Kapadia, J.J. Jauregui, J.J. Cherian, M.A. Mont. In: Osteonecrosis / Koo K.H., Mont M.A., Jones L.C., eds. 2014. Berlin, Heidelberg: Springer. 2014. P. 161-164. DOI: 10.1007/978-3-642-35767-1_20

2. Волков Е.Е., Кэцинь Хуан. Асептический некроз головки бедренной кости. Безоперационное лечение : монография. М. : Пиар-Пресс, 2010. 110 с.

3. Thepathogenesisofnontraumaticosteonecrosis/J.Seamon,T.Keller,J.Saleh,Q.Cui//Arthritis.2012.Vol.2012.P.601763.DOI: 10.1155/2012/601763

4. Остеонекроз. Часть 1. Факторы риска и патогенез / Е.В. Ильиных, В.Г. Барскова, П.И. Лидов, Е.Л. Насонов // Современная ревматология. 2013. Т. 7, № 1. С.17-24.

5. Emerging roles of long non-coding RNAs in osteonecrosis of the femoral head / Z. Li, C. Huang, B. Yang, W. Hu, M.T. Chan, W.K.K. Wu // Am. J. Transl. Res. 2020. Vol. 12, No 9. P. 5984-5991.

6. Haydock M.M., Elhamdani S., Alsharedi M. Long-term direct oral anticoagulation in primary osteonecrosis with elevated plasminogen activation inhibitor // SAGE Open Med. Case Rep. 2019.Vol. 7, 2050313X19827747. DOI: 10.1177/2050313X19827747

7. Orth P., Anagnostakos K. Coagulation abnormalities in osteonecrosis and bone marrow edema syndrome // Orthopedics. 2013. Vol. 36, No 4. P. 290- 300. DOI: 10.3928/01477447-20130327-08

8. The pathogenesis of nontraumatic osteonecrosis/J.Seamon,T.Keller,J.Saleh,Q.Cui//Arthritis. 2012.Vol. 2012, 601763.DOI: 10.1155/2012/601763

9. Genetic association studies in osteonecrosis of the femoral head: mini review of the literature / G. Hadjigeorgiou, E. Dardiotis, M. Dardioti, A. Karantanas, A. Dimitroulias, K. Malizos // Skeletal Radiol. 2008. Vol. 37, No 1. P. 1-7. DOI: 10.1007/s00256-007-0395-2

10. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357, No 3. P. 266-281. DOI: 10.1056/NEJMra070553

11. Козлов А.И., Вершубская Г.Г., Негашева М.А. Полиморфизм гена рецептора витамина D (VDR) в выборках населения Европейской России и Приуралья // Пермский медицинский журнал. 2016. Т. 33, № 5. С. 60-66.

12. Zeng Z., Wang B., Pan H. Relation between osteonecrosis of the femoral head and PAI-1 4G/5G gene polymorphism: a meta-analysis // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Vol. 8, No 11. P. 20337-20342.

13. Исследование полиморфных локусов генов CALCR, COL1A1, VDR, LCT у пациентов с асептическим некрозом головки бедренной кости / Е.Е. Волков, М.В. Гордеев, А.П. Голощапов, А.Р. Романова, С.Э. Ностаева // Гений ортопедии. 2018. Т. 24, № 3. С. 335-340. DOI: 10.18019/1028-4427-2018-24-3-335-340

14. Association between vitamin D receptor BsmI, FokI, and Cdx2 polymorphisms and osteoporosis risk: an updated meta-analysis / B. Chen, W.F. Zhu, Y.Y. Mu, B. Liu, H.Z. Li, X.F. He // Biosci. Rep. 2020. Vol. 40, No 7. BSR20201200. DOI: 10.1042/BSR20201200

15. Пизова Н.В. Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые катастрофы. М. : ИМА-ПРЕСС, 2013. 248 с.

16. Significant associations of PAI-1 genetic polymorphisms with osteonecrosis of the femoral head / H. Kim, C. Cho, Y. Cho, S. Cho, K. Yoon, K. Kim // BMC Musculoskelet. Disord. 2011. Vol. 12. P. 160. DOI:10.1186/1471-2474-12-160

17. Effect of glucocorticoids on the function of microvascular endothelial cells in the human femoral head bone / Y. Lu, Q. Yu, W. Guo, Y. Hao, W. Sun, L. Cheng // Adv. Clin. Exp. Med. 2020. Vol. 29, No 3. P. 345-353. DOI: 10.17219/acem/112602

18. Association between plasminogen activator inhibitor gene polymorphisms and osteonecrosis of the femoral head susceptibility: A case-control study / Y. Li, F.X. Liu, C. Yuan, L. Meng // Medicine (Baltimore). 2017. Vol. 96, No 42. P. e7047. DOI:10.1097/MD.0000000000007047

19. Базилевская Е.М., Якубова И.Ш., Топанова А.А. Оценка генетической предрасположенности молодых жителей г. Санкт-Петербурга к заболеваниям, связанным с нарушением обмена кальция // Профилактическая и клиническая медицина. 2014. № 3 (52). С. 96-101.

20. Генетические маркеры наследственной тромбофилии и риск тромботических осложнений у больных с истинной полицитемией / Д.И. Шихбабаева, Л.Б. Полушкина, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич, С.И. Капустин, Т.Б. Замотина, М.С. Фоминых, В.Ю. Удальева, И.И. Зотова, В.М. Шмелева, О.А Смирнова., С.В. Волошин, С.С. Бессмельцев, А.В. Чечеткин, К.М. Абдулкадыров // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2017. Т. 10, № 1. С. 85-92. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-85-92

21. Анализ ассоциации аллелей генов Col1A1, VDR и CALCR с развитием остеопороза / М.В. Москаленко, М.В. Асеев, С.М. Котова, В.С. Баранов // Экологическая генетика. 2004. Т. 2, № 1. С. 38-43.

22. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms / A.G. Uitterlinden, Y. Fang, J.B. van Meurs, H.A. Pols, J.P. van Leeuwen // Gene. 2004. Vol. 338, No 2. P. 143-156. DOI:10.1016/j.gene.2004.05.014

23. На заметку клиницисту: современный взгляд на метаболизм витамина Д и полиморфизм гена рецептора витамина Д / А.М. Пальшина, С.Г. Пальшина, С.Л. Сафонова, В.Г. Пальшин // Вестник Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова. Серия: Медицинские науки. 2018. № 3 (12). С. 34-42. DOI: 10.25587/SVFU.2018.3(13).18855

24. The polymorphism in the caudal-related homeodomain protein Cdx-2 binding element in the human vitamin D receptor gene / H.Arai, K.I. Miyamoto, M. Yoshida, H. Yamamoto, Y. Taketani, K. Morita, M. Kubota, S. Yoshida, M. Ikeda, F. Watabe, Y. Kanemasa, E. Takeda // J. Bone Miner. Res. 2001. Vol. 16, No 7. P. 1256-1264. DOI:10.1359/jbmr.2001.16.7.1256

25. Association of Vitamin D Receptor Gene Variation with Osteoporosis Risk in Belarusian and Lithuanian Postmenopausal Women / P.M. Marozik, M. Tamulaitiene, E. Rudenka, V. Alekna, I. Mosse, A. Rudenka, V. Samokhovec, K. Kobets // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018. Vol. 9. P. 305. DOI: 10.3389/fendo.2018.00305

26. Associations between VDR Gene Polymorphisms and Osteoporosis Risk and Bone Mineral Density in Postmenopausal Women: A systematic review and Meta-Analysis / L. Zhang, X. Yin, J. Wang, D. Xu, Y. Wang, J. Yang, Y. Tao, S. Zhang, X. Feng, C. Yan // Sci. Rep. 2018. Vol. 8, No 1. P. 981. DOI: 10.1038/s41598-017-18670-7

27. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone mineral density and fractures in postmenopausal women with osteoporosis / W. Horst-Sikorska, J. Dytfeld, A. Wawrzyniak, M. Marcinkowska, M. Michalak, E. Franek, L. Napiórkowska, N. Drwęska, R. Słomski // Mol. Biol. Rep. 2013. Vol. 40, No 1. P. 383-390. DOI: 10.1007/s11033-012-2072-3

28. Plasminogen activator inhibitor type 1 gene islocated at region q21.3-q22 of chromosome 7 and genetically linked with cystic fibrosis/ K.W. Klinger, R. Winqvist, A. Riccio, P.A. Andreasen, R. Sartorio, L.S. Nielsen, N. Stuart, P. Stanislovitis, P. Watkins, R. Douglas, K.H. Grzeschik, K. Alitalo, F. Blasi, K. Dano // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. Vol. 84, No 23. P. 8548-8552. DOI: 10.1073/pnas.84.23.8548

29. Роль факторов наследственной предрасположенности в развитии преэклампсии: обзор данных метаанализов / Е.А. Трифонова, Т.В. Габидулина, И.Ю. Бухарина, В.А. Степанов // Молекулярная медицина. 2016. Т. 14, № 1. С. 8-14.

30. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism contributes to osteonecrosis of the femoral head susceptibility: Evidence from a Systematic Review and Meta-analysis / M.R. Sobhan, M. Mahdinezhad-Yazdi, M. Moghimi, K. Aghili, M. Jafari, M. Zare-Shehneh, H. Neamatzadeh // Arch. Bone Jt. Surg. 2018. Vol. 6, No 6. P. 468-477. DOI: 10.22038/ABJS.2018.31668.1828

31. Yang J., Jing M., Yang X. Association between genetic polymorphisms and osteonecrosis in steroid treatment populations: a detailed stratified and dose-response meta-analysis // Biosci. Rep. 2019. Vol. 39, No 5. BSR20190024. DOI: 10.1042/BSR20190024