Дозозависимое влияние бетаметазона на суставной хрящ (экспериментальное исследование)

Введение. Инъекции глюкокортикостероидов широко применяются в клинической практике. Одним из представителей данной группы является бетаметазон. Его эффективность при внутрисуставном введении неоспорима. Существуют особые указания о дозировке и частоте применения препарата. К сожалению, распространена практика введения глюкокортикостероидов с нарушением рекомендаций производителя и в сочетании с анестетиками. Вместе с тем бытует мнение о неблагоприятном влиянии на хрящевую ткань как непосредственно раствора бетаметазона, так и при его использовании в указанной комбинации.

Цель. Оценить влияние еженедельного внутрисуставного введения бетаметазона на основе гистологического исследования препаратов коленных суставов.

Материалы и методы. Проведены морфологические исследования препаратов правых коленных суставов трёх основных групп кроликов: с одно-, трёх- и шестикратным еженедельным введением бетаметазона и группы сравнения (интактные левые коленные суставы).

Результаты. Гистологические препараты группы сравнения и основной группы с однократным введением препарата не имели каких-либо изменений в строении диартрозов. В суставах животных, которым были осуществлены трёхкратные еженедельные внутрисуставные инъекции бетаметазона, наблюдались дистрофические и некротические изменения, затрагивающие все изучавшиеся морфологические компоненты (в сравнении с группой с однократным введением площадь явлений дистрофии и некроза хрящевой ткани была больше на 10,05 ± 0,75 % (p меньше 0,05), субхондральной кости – на 8,11 ± 0,5 % (p меньше 0,001), синовиальной оболочки – на 6,25 ± 0,32 % (p меньше 0,05)). В группе с шестикратным введением препарата отмечались ещё более выраженные изменения. Площадь некротических изменений хряща оказалась на 6,39 ± 0,75 % больше, чем в группе с трехкратным введением (p меньше 0,001), субхондральной кости – на 11,18 ± 0,5 % (p меньше 0,001), синовиальной оболочки – на 6,12 ± 0,32 % (p меньше 0,001).

Заключение. Воспалительная клеточная инфильтрация структур сустава во всех наблюдениях отсутствовала, что свидетельствует об асептической природе некроза тканей. Получены свидетельства связи между увеличением частоты внутрисуставных инъекций бетаметазона и выраженностью дистрофических и некротических изменений морфологических компонентов сустава. 

1. Increased chondrocyte death after steroid and local anesthetic combination / B. Farkas, K. Kvell, T. Czömpöly, T. Illés, T. Bárdos // Clin. Orthop. Relat. Res. 2010. Vol. 468, No 11. P. 3112-3120. DOI: 10.1007/s11999-010-1443-0

2. The chondrotoxicity of single-dose corticosteroids / J.L. Dragoo, C.M. Danial, H.J Braun, M.A. Pouliot, H.J. Kim // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. 2012. Vol. 20, No 9. P. 1809-1814. DOI: 10.1007/s00167-011-1820-6

3. Молекулярные и клеточные эффекты внутрисуставного введения бетаметазона при экспериментальном остеоартрите / М.А. Кабалык, В.А. Невзорова, В.С. Дубов, М.А. Цыганков, Т.С. Коваленко // Гений ортопедии. 2020. Т. 26, № 1. С. 65-71. DOI 10.18019/1028-4427-2020-26-1-65-71

4. In vitro cytotoxic effects of benzalkonium chloride in corticosteroid injection suspension / D. Davis, M. Cyriac, D. Ge, Z. You, F.H. Savoie // J. Bone Joint Surg. Am. 2010. Vol. 92, No 1. P. 129-137. DOI: 10.2106/JBJS.H.01561

5. Коржевский Д.Э. Краткое изложение основ гистологической техники для врачей и лаборантов-гистологов. СПб.: Крофт, 2005. 48 с.

6. Пахт А.В., Манизер Н.М. Особенности обработки костной ткани // Библиотека патологоанатома. 2008. Вып. 89: Избранные вопросы патологоанатомической техники. С. 6-11.

7. Стефанов С.Б. Морфометрическая сетка случайного шага как средство ускоренного измерения элементов морфогенеза // Цитология. 1974. Т. 16, № 6. С. 785-787.

8. Lutfi A.M., Kosel K. Effects of intra-articularly administered corticosteroids and salicylates on the surface structure of articular cartilage // J. Anat. 1978. Vol. 127, pt. 2. P. 393-402.

9. Computerized photocolorimetric analysis of the effects of intraarticular betamethasone on the proteoglycan concentration of leporine knee cartilage matrix: influence of the number of intraarticular injections / M.B. Albano, G.P. Skroch, S.O. Ioshii, X.S. Grahels, P.G. de Alencar, J.E. Matias // Rev. Col. Bras. Cir. 2009. Vol. 36, No 3. P. 256-260.

10. Inflammation-induced chondrocyte hypertrophy is driven by receptor for advanced glycation end products / D.L. Cecil, K. Johnson, J. Rediske, M. Lotz, A.M. Schmidt, R. Terkeltaub // J. Immunol. 2005. Vol. 175, No 12. P. 8296-8302. DOI: 10.4049/jimmunol.175.12.8296

11. Pitsillides A.A., Beier F. Cartilage biology in osteoarthritis – lessons from developmental biology // Nat. Rev. Rheumatol. 2011. Vol. 7, No 11. P. 654-663. DOI: 10.1038/nrrheum.2011.129

12. Martel-Pelletier J., Pelletier J.P. New insights into the major pathophysiological processes responsible for the development of osteoarthritis // Semin. Arthritis Rheum. 2005. Vol. 34, No 6, Suppl. 2. P. 6-8. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2004.03.003

13. Loeser R.F. Aging processes and the development of osteoarthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 2013. Vol. 25, No 1. P. 108-113. DOI: 10.1097/BOR.0b013e32835a9428

14. Samuels J., Krasnokutsky S., Abramson S.B. Osteoarthritis: a tale of three tissues // Bull. NYU Hosp. Jt. Dis. 2008. Vol. 66, No 3. P. 244-250.

15. Scanzello C.R. Pathologic and pathogenic processes in osteoarthritis: the effects of synovitis // HSS J. 2012. Vol. 8, No 1. P. 20-22. DOI: 10.1007/s11420-011-9228-x

16. Richardson D.W., Dodge G.R. Dose-dependent effects of corticosteroids on the expression of matrix-related genes in normal and cytokine-treated articular chondrocytes // Inflamm. Res. 2003. Vol. 52, No 1. P. 39-49. DOI: 10.1007/s000110300012

17. Ishikawa K. Effect of intra-articular corticosteroid on the meniscus. A histological and histochemical study in rabbit knees // J. Bone Joint Surg. Am. 1981. Vol. 63, No 1. P. 120-130.

18. Behrens F., Shepard N., Mitchell N. Alterations of rabbit articular cartilage by intra-articular injections of glucocorticoids // J. Bone Joint Surg. Am. 1975. Vol. 57, No 1. P. 70-76.

19. Changes in articular cartilage after intra-articular injections of methylprednisolone acetate in horses / S. Chunekamrai, L.P. Krook, G. Lust, G.A. Maylin // Am. J. Vet. Res. 1989. Vol. 50, No 10. P. 1733-1741.

20. Mankin H.J., Conger K.A. The acute effects of intra-articular hydrocortisone on articular cartilage in rabbits // J. Bone Joint Surg. Am. 1966. Vol. 48, No 7. P. 1383-1388.

21. The effects of intra-articular methylprednisolone and exercise on the mechanical properties of articular cartilage in the horse / R.C. Murray, R.M. DeBowes, E.M. Gaughan, C.F. Zhu, K.A. Athanasiou // Osteoarthritis Cartilage. 1998. Vol. 6, No 2. P. 106–114. DOI: 10.1053/joca.1997.0100

22. Salter R.B., Gross A., Hall J.H. Hydrocortisone arthropathy – an experimental investigation // Can. Med. Assoc. J. 1967. Vol. 97, No 8. P. 374-377.

23. Pelletier J.P., Martel-Pelletier J. Protective effects of corticosteroids on cartilage lesions and osteophyte formation in the Pond-Nuki dog model of osteoarthritis // Arthritis Rheum. 1989. Vol. 32, No 2. P. 181-193. DOI: 10.1002/anr.1780320211

24. Intraarticular injections with methylprednisolone acetate reduce osteoarthritic lesions in parallel with chondrocyte stromelysin synthesis in experimental osteoarthritis / J.P. Pelletier, F. Mineau, J.P. Raynauld, J.F. Woessner Jr., Z. Gunja-Smith, J. Martel-Pelletier // Arthritis Rheum. 1994. Vol. 37, No 3. P. 414-423. DOI: 10.1002/art.1780370316

25. The in vivo effects of intraarticular corticosteroid injections on cartilage lesions, stromelysin, interleukin-1, and oncogene protein synthesis in experimental osteoarthritis / J.P. Pelletier, J.A. DiBattista, J.P. Raynauld, S. Wilhelm, J. Martel-Pelletier // Lab. Invest. 1995. Vol. 72, No 5. P. 578- 586.

26. Huebner K.D., Shrive N.G., Frank C.B. Dexamethasone inhibitsinflammation and cartilage damage in a new model of post-traumatic osteoarthritis // J. Orthop. Res. 2014. Vol. 32, No 4. P. 566-572. DOI: 10.1002/jor.22568

27. Intra-articular injection of cross-linked hyaluronic acid-dexamethasone hydrogel attenuates osteoarthritis: an experimental study in a rat model of osteoarthritis / Z. Zhang, X. Wei, J. Gao, Y. Zhao, Y. Zhao, L. Guo, C. Chen, Z. Duan, P. Li, L. Wei // Int. J. Mol. Sci. 2016. Vol. 17, No 4. P. 411. DOI: 10.3390/ijms17040411

28. Lu Y.C., Evans C.H., Grodzinsky A.J. Effects of short-term glucocorticoid treatment on changes in cartilage matrix degradation and chondrocyte gene expression induced by mechanical injury and inflammatory cytokines // Arthritis Res. Ther. 2011. Vol. 13, No 5. P. R142. DOI: 10.1186/ar3456

29. Local effects following single and repeat intra-articular injections of triamcinolone acetonide extended-release: results from three nonclinical toxicity studies in dogs / N. Bodick, T. Williamson, V. Strand, B. Senter, S. Kelley, R. Boyce, R. Lightfoot-Dunn // Rheumatol. Ther. 2018. Vol. 5, No 2. P. 475-498. DOI: 10.1007/s40744-018-0125-3