genortГений ортопедииGenij Ortopedii1028-44272542-131XЦЕНТР ИЛИЗАРОВА10.18019/1028-4427-2021-27-1-32-37genort-2597Research ArticleОригинальные статьиOriginal articlesВрожденный иммунитет и метаболизм костной и хрящевой ткани у детей с врожденным вывихом бедра – пилотное исследованиеInnate immunity, bone and cartilage metabolism in children with developmental dislocation of the hip – pilot studyМусихинаИ. В.MusikhinaI. V.

Мусихина Ирина Владимировна, к. м. н.,

г. Нижний Новгород

Irina V. Musikhina, M.D., Ph.D.,

Nizhny Novgorod

i_musihina@mail.ruЯзыковаА. Б.YazykovaA. B.

Языкова Анна Борисовна, к. м. н.,

г. Нижний Новгород

Anna B. Yazykova, M.D., Ph.D.,

Nizhny Novgorod

i_musihina@mail.ruВласовМ. В.VlasovM. V.

Власов Максим Валерьевич, к. м. н.,

г. Нижний Новгород

Maksim V. Vlasov, M.D., Ph.D.,

Nizhny Novgorod

i_musihina@mail.ruГординскаяН. А.GordinskaiaN. A.

Гординская Наталья Александровна, д. м. н.,

г. Нижний Новгород

Natalia A. Gordinskaia, M.D., Ph.D.,

Nizhny Novgorod

i_musihina@mail.ruЛебедевМ. Ю.LebedevM. Yu.

Лебедев Михаил Юрьевич, к. м. н.,

г. Нижний Новгород

Mikhail Yu. Lebedev, M.D., Ph.D.,

Nizhny Novgorod

i_musihina@mail.ruАлейникД. Я.AleinikD. Ya.

Алейник Дина Яковлевна, к. м. н.,

г. Нижний Новгород

Dina Ya. Aleinik, M.D., Ph.D.,

Nizhny Novgorod

i_musihina@mail.ruТенилинН. А.TenilinN. A.

Тенилин Николай Александрович, д. м. н.,

г. Нижний Новгород

Nikolai A. Tenilin, M.D., Ph.D.,

Nizhny Novgorod

i_musihina@mail.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPrivolzhsky Federal Medical Research CentreRussian Federation202128022021271№ 1 (2021)3237Copyright © Мусихина И.В., Языкова А.Б., Власов М.В., Гординская Н.А., Лебедев М.Ю., Алейник Д.Я., Тенилин Н.А., 20212021Мусихина И.В., Языкова А.Б., Власов М.В., Гординская Н.А., Лебедев М.Ю., Алейник Д.Я., Тенилин Н.А.Musikhina I.V., Yazykova A.B., Vlasov M.V., Gordinskaia N.A., Lebedev M.Y., Aleinik D.Y., Tenilin N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.ilizarov-journal.com/jour/article/view/2597Цель

Цель. Поиск возможных взаимосвязей врожденного иммунитета и метаболизма костной и хрящевой тканей при врожденном вывихе бедра.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включено 27 больных с врожденным вывихом бедра, которым в отделении ортопедии детей ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ проводилось вправления вывиха бедра. Возраст пациентов составил 15,0 ± 1,7 мес. У всех детей изначально имелся вывих бедра III, IV или V степени (по классификации М.В. Волкова, 1978 г.) с одной либо с двух сторон. В работу не включались пациенты, у которых первичным диагнозом была дисплазия тазобедренных суставов (вывих I степени) или врожденный подвывих бедра (вывих II степени). В контрольную группу больных были включены 15 пациентов без патологии опорно-двигательного аппарата. Средний возраст больных составил 24,0 ± 1,8 мес. У пациентов основной и контрольной групп определяли содержание моноцитов и Toll–подобных рецепторов моноцитов периферической крови (TLR2, TLR4, TLR5), факторы роста и ангиогенеза (FGF и VEGF), магний сыворотки, уровень коллагена I, II типа и аггрекана - в плазме крови.

Результаты

Результаты. Для детей с ВВБ получены статистически достоверные отличия по всем исследуемым параметрам, кроме уровня коллагена 2 типа, при этом в крови снижено содержание моноцитов при повышении доли TLR2 и TLR5, уровень сывороточного магния имел тенденцию к незначительному повышению, содержание аггрекана было сниженным, а фактора ангиогенеза (FGF) повышенным. Отмечалось двукратное снижение уровня VEGF параллельно с двукратным превышением уровня коллагена I типа. При изучении взаимосвязей исследуемых параметров в основной группе достоверные корреляции средней степени были обнаружены для пар моноциты – TLR2 и TLR2 – TLR5. Применение факторного анализа продемонстрировало наличие трех основных факторов, в первый по значимости вошли моноциты, TLR2 и TLR5, второй составили FGF и коллаген 2 типа, третий представлен аггреканом.

Заключение

Заключение. Проведенное исследование показало, что определенные факторы врожденного иммунитета могут быть вовлечены в патогенез ВВБ. Toll-рецепторы контролируют множество метаболических путей и физиологический метаболизм соединительной ткани, что требует дальнейшего углубленного изучения.

Objective

Objective. Search for the relationship between innate immunity and bone and cartilage metabolism in patients with developmental dislocation of the hip (DDH).

Material and methods The study included 27 patients with DDH who underwent reduction of the hip at pediatric orthopaedic department of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Privolzhsky Research Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation. The patients aged 15.0 ± 1.7 months. The study enrolled the babies diagnosed with grades III, IV, V unilateral or bilateral DDH as classified by M.V. Volkov, 1978. Patients with hip dysplasia (grade I DDH) or congenital hip subluxation (grade II DDH) were excluded from the study. The control group consisted of 15 patients without musculoskeletal pathology. The mean patients' age was 24.0 ± 1.8 months. Peripheral blood monocytes, toll-like receptor (TLR2, TLR4, TLR5) expression, serum concentrations of fibroblast growth factors (FGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), serum magnesium, type I, II collagen and aggrecan were measured in patients of major and control groups.

Results

Results. DDH patients showed statistically significant differences in all the parameters measured except for the type 2 collagen with decrease in peripheral blood monocyte and increase in TLR2 and TLR5 expression, slight increase in the serum magnesium with decreased concentration of aggrecan and increased FGF level. There was a two-fold decrease in VEGF level and a two-fold increase in type I collagen concentration. There were moderate significant correlations for monocyte matches TLR2 and TLR2 – TLR5 in major group. Three main factors detected with factor analysis included (1) monocytes, TLR2 and TLR5 as most meaningful, (2) FGF and type 2 collagen and (3) aggrecan.

Conclusion

Conclusion. The findings suggested that specific factors of innate immunity can be involved in the pathogenesis of DDH. Toll receptors regulate many metabolic pathways and connective tissue metabolism, More studies are needed to further explore this topic.

врожденный вывих бедраврожденный иммунитетметаболизм костной и хрящевой тканейdevelopmental dislocation of the hipinnate immunitybone and cartilage metabolismReferencesБаиндурашвили А.Г., Волошин С.Ю., Краснов А.И. Врожденный вывих бедра у детей грудного возраста: клиника, диагностика, консервативное лечение. 2-е изд., испр. и доп. СПб. : СпецЛит, 2016. 103 с.Baindurashvili A.G., Voloshin S.Iu., Krasnov A.I. Vrozhdennyi vyvikh bedra u detei grudnogo vozrasta: klinika, diagnostika, konservativnoe lechenie [Congenital hip dislocation in infants: clinical picture, diagnosis, conservative treatment]. 2nd Ed. SPb., SpetsLit., 2016, 103 p. (in Russian)Творогова Т.М., Воробьева А.С. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани с позиции дизэлементоза у детей и подростков // Русский медицинский журнал. 2012. Т. 20, № 24. С. 1215-1221.Tvorogova T.M., Vorobeva A.S. Nedifferentsirovannaia displaziia soedinitelnoi tkani s pozitsii dizelementoza u detei i podrostkov [Non-differentiated connective tissue dysplasia from the position of diselementosis in children and adolescents]. Russkii Meditsinskii Zhurnal, 2012, vol. 20, no. 24, pp. 1215-1221. (in Russian)Беляева Е.Л., Земцовский Э.В. Особенности патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта у лиц молодого возраста с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2005. № 1-2. С. 28-32.Beliaeva E.L., Zemtsovskii E.V. Osobennosti patologii verkhnikh otdelov zheludochno-kishechnogo trakta u lits molodogo vozrasta s sindromom displazii soedinitelnoi tkani serdtsa [Characteristics of the pathology of the upper gastrointestinal tract in young people with dysplasia of the heart connective tissue]. Gastroenterologiia Sankt-Peterburga, 2005, no. 1-2, pp. 28-32. (in Russian)Москович Г.И., Дулькин Л.А., Гениатулин Р.У. Клинико-морфологические особенности синдрома раздраженного кишечника у детей на фоне недифференцированной соединительнотканной дисплазии // Вопросы практической педиатрии. 2008. Т. 3, № 1. С.19-25.Moskovich G.I., Dulkin L.A., Geniatulin R.U. Kliniko-morfologicheskie osobennosti sindroma razdrazhennogo kishechnika u detei na fone nedifferentsirovannoi soedinitelnotkannoi displazii [Clinical-and-morphological characteristics of the irritable bowel syndrome in children on the background of non-differentiated connective tissue dysplasia]. Voprosy Prakticheskoi Pediatrii, 2008, vol. 3, no. 1, pp.19-25. (in Russian)Assessment of rehabilitation potential in patients with vascular dysfunction caused by undifferentiated connective tissue dysplasia / O.V. Solyeykо, I.P. Osypenko, T.V. Galych, M.O. Chernykh // Wiad. Lek. 2017. Vol. 70, No 2, pt. 2. P. 282-285.Solyeykо O.V., Osypenko I.P., Galych T.V., Chernykh M.O. Assessment of rehabilitation potential in patients with vascular dysfunction caused by undifferentiated connective tissue dysplasia. Wiad. Lek., 2017, vol. 70, no. 2, pt. 2, pp. 282-285.Prospects and limitations of improving skeletal growth in a mouse model of spondyloepiphyseal dysplasia caused by R992C (p.R1192C) substitution in collagen II / M. Arita, J. Fertala, C. Hou, J. Kostas, A. Steplewski, A. Fertala // PLoS One. 2017. Vol. 12, No 2. P. e0172068. DOI: 10.1371/journal.pone.0172068Arita M., Fertala J., Hou C., Kostas J., Steplewski A., Fertala A. Prospects and limitations of improving skeletal growth in a mouse model of spondyloepiphyseal dysplasia caused by R992C (p.R1192C) substitution in collagen II. PLoS One, 2017, vol. 12, no. 2, pp. e0172068. DOI: 10.1371/journal.pone.0172068Хохлова О.И., Калаева Г.Ю., Устьянцева И.М. Особенности метаболизма костной ткани у подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Физиология человека. 2014. Т. 40, № 3. С. 101-108.Khokhlova O.I., Kalaeva G.Iu., Ust'iantseva I.M. Characteristics of the bone tissue metabolism in adolescents with the connective tissue's undifferentiated dysplasia. Fiziol Cheloveka, 2014, vol. 40, no. 3, pp. 101-108. (in Russian)Pearce E.L., Pearce E.J. Metabolic pathways in immune cell activation and quiescence // Immunity. 2013. Vol. 38, No 4. P. 633-643. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.04.005Pearce E.L., Pearce E.J. Metabolic pathways in immune cell activation and quiescence. Immunity, 2013, vol. 38, no. 4, pp. 633-643. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.04.005Ganeshan K., Chawla A. Metabolic regulation of immune responses // Annu. Rev. Immunol. 2014. Vol. 32. P. 609-34. DOI: 10.1146/annurevimmunol-032713-120236Ganeshan K., Chawla A. Metabolic regulation of immune responses. Annu. Rev. Immunol., 2014, vol. 32, pp. 609-34. DOI: 10.1146/annurevimmunol-032713-120236Villarino A.V., Kanno Y., O'Shea J.J. Mechanisms and consequences of Jak-STAT signaling in the immune system // Nat. Immunol. 2017. Vol. 18, No 4. P. 374-384. DOI: 10.1038/ni.3691Villarino A.V., Kanno Y., O'Shea J.J. Mechanisms and consequences of Jak-STAT signaling in the immune system. Nat. Immunol., 2017, vol. 18, no. 4, pp. 374-384. DOI: 10.1038/ni.3691Волков М.В., Дедова В.Д. Детская ортопедия. М. : Медицина, 1972. 240 с.Volkov M.V., Dedova V.D. Detskaia ortopediia [Pediatric Orthopaedics]. M., Meditsina, 1972, 240 p. (in Russian)Upregulation of HMGB1-TLR4 inflammatory pathway in focal cortical dysplasia type II / Z. Zhang, Q. Liu, M. Liu, H. Wang, Y. Dong, T. Ji, X. Liu, Y. Jiang, L. Cai, Y. Wu // J. Neuroinflammation. 2018. Vol. 15, No 1. P. 27. DOI: 10.1186/s12974-018-1078-8Zhang Z., Liu Q., Liu M., Wang H., Dong Y., Ji T., Liu X., Jiang Y., Cai L., Wu Y. Upregulation of HMGB1-TLR4 inflammatory pathway in focal cortical dysplasia type II. J. Neuroinflammation, 2018, vol. 15, no. 1, pp. 27. DOI: 10.1186/s12974-018-1078-8Biological role of Toll-like receptor-4 in the brain / T. Trotta, C. Porro, R. Calvello, M.A. Panaro // J. Neuroimmunol. 2014. Vol. 268, No 1-2. P. 1-12. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2014.01.014Trotta T., Porro C., Calvello R., Panaro M.A. Biological role of Toll-like receptor-4 in the brain. J. Neuroimmunol., 2014, vol. 268, no. 1-2, pp. 1-12. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2014.01.014Koh J., Kurago Z.B. Expanded Expression of Toll-Like Receptor 2 in Proliferative Verrucous Leukoplakia // Head Neck Pathol. 2019. Vol. 13, No 4. P. 635-642. DOI: 10.1007/s12105-019-01028-yKoh J., Kurago Z.B. Expanded Expression of Toll-Like Receptor 2 in Proliferative Verrucous Leukoplakia. Head Neck Pathol., 2019, vol. 13, no. 4, pp. 635-642. DOI: 10.1007/s12105-019-01028-yLipopolysaccharide-squamous cell carcinoma-monocyte interactions induce cancer-supporting factors leading to rapid STAT3 activation / Z.B. Kurago, A. Lam-ubol, A. Stetsenko, C. De La Mater, Y. Chen, D.V. Dawson // Head Neck Pathol. 2008. Vol. 2, No 1. P. 1-12. DOI: 10.1007/s12105-007-0038-xKurago Z.B., Lam-ubol A., Stetsenko A., De La Mater C., Chen Y., Dawson D.V. Lipopolysaccharide-squamous cell carcinoma-monocyte interactions induce cancer-supporting factors leading to rapid STAT3 activation. Head Neck Pathol., 2008, vol. 2, no. 1, pp. 1-12. DOI: 10.1007/s12105-007-0038-xKawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors // Nat Immunol. 2010. Vol. 11, No 5. P. 373-384. DOI: 10.1038/ni.1863Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat Immunol., 2010, vol. 11, no. 5, pp. 373-384. DOI: 10.1038/ni.1863Gibson B.G., Briggs M.D. The aggrecanopathies; an evolving phenotypic spectrum of human genetic skeletal diseases // Orphanet. J. Rare Dis. 2016. Vol. 11, No 1. P. 86. DOI: 10.1186/s13023-016-0459-2Gibson B.G., Briggs M.D. The aggrecanopathies; an evolving phenotypic spectrum of human genetic skeletal diseases. Orphanet. J. Rare Dis., 2016, vol. 11, no. 1, pp. 86. DOI: 10.1186/s13023-016-0459-2Arecessive skeletal dysplasia, SEMD aggrecan type, resultsfrom a missense mutation affecting the C-type lectin domain of aggrecan / S.W. Tompson, B. Merriman, V.A. Funari, M. Fresquet, R.S. Lachman, D.L. Rimoin, S.F. Nelson, M.D. Briggs, D.H. Cohn, D. Krakow // Am. J. Hum. Genet. 2009. Vol. 84, No 1. P. 72-79. DOI: 10.1016/j.ajhg.2008.12.001Tompson S.W., Merriman B., Funari V.A., Fresquet M., Lachman R.S., Rimoin D.L., Nelson S.F., Briggs M.D., Cohn D.H., Krakow D. A recessive skeletal dysplasia, SEMD aggrecan type, results from a missense mutation affecting the C-type lectin domain of aggrecan. Am. J. Hum. Genet., 2009, vol. 84, no. 1, pp. 72-79. DOI: 10.1016/j.ajhg.2008.12.001Severe cartilage degeneration in patients with developmental dysplasia of the hip / W.J. Feng, H. Wang, C. Shen, J.F. Zhu, X.D. Chen // IUBMB Life. 2017. Vol. 69, No 3. P. 179-187. DOI: 10.1002/iub.1606Feng W.J., Wang H., Shen C., Zhu J.F., Chen X.D. Severe cartilage degeneration in patients with developmental dysplasia of the hip. IUBMB Life, 2017, vol. 69, no. 3, pp. 179-187. DOI: 10.1002/iub.1606Синтез агрекана и коллагена II типа in vitro хондроцитами из разных зон коленного сустава больных гонартрозом / Е.И. Щелкунова, А.А. Воропаева, Т.В. Руссова, В.С. Баитов // Современные проблемы науки и образования. 2016. № 6. С. 1-10.Shchelkunova E.I., Voropaeva A.A., Russova T.V., Baitov V.S. Sintez agrekana i kollagena II tipa in vitro khondrotsitami iz raznykh zon kolennogo sustava bolnykh gonartrozom [Synthesis of aggrecan and type II collagen in vitro by chondrocytes from different zones of the knee of patients with gonarthrosis]. Sovremennye Problemy Nauki i Obrazovaniia, 2016, no. 6, pp. 1-10. (in Russian)Fibroblast growth factor (FGF) homologousfactorsshare structural but not functional homology with FGFs/ S.K. Olsen, M. Garbi, N. Zampieri,A.V. Eliseenkova, D.M. Ornitz, M. Goldfarb, M. Mohammadi // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278, No 36. P. 34226-34236. DOI: 10.1074/jbc.M303183200Olsen S.K., Garbi M., Zampieri N., Eliseenkova A.V., Ornitz D.M., Goldfarb M., Mohammadi M. Fibroblast growth factor (FGF) homologous factors share structural but not functional homology with FGFs. J. Biol. Chem., 2003, vol. 278, no. 36, pp. 34226-34236. DOI: 10.1074/jbc.M303183200Itoh N., Ornitz D.M. Evolution of the Fgf and Fgfr gene families // Trends Genet. 2004. Vol. 20, No 11. P. 563-569. DOI: 10.1016/j.tig.2004.08.007Itoh N., Ornitz D.M. Evolution of the Fgf and Fgfr gene families. Trends Genet., 2004, vol. 20, no. 11, pp. 563-569. DOI: 10.1016/j.tig.2004.08.007Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // Nat. Med. 2003. Vol. 9, No 6. P. 669-676. DOI: 10.1038/nm0603-669Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat. Med., 2003, vol. 9, no. 6, pp. 669-676. DOI: 10.1038/nm0603-669Monk B.J., Willmott L.J., Sumner D.A. Anti-angiogenesis agents in metastatic or recurrent cervical cancer // Gynecol. Oncol. 2010. Vol. 116, No 2. P. 181-186. DOI: 10.1016/j.ygyno.2009.09.033.Monk B.J., Willmott L.J., Sumner D.A. Anti-angiogenesis agents in metastatic or recurrent cervical cancer. Gynecol. Oncol., 2010, vol. 116, no. 2, pp. 181-186. DOI: 10.1016/j.ygyno.2009.09.033VEGF +936 C/T Genetic Polymorphism in Patients with Cervical Dysplasia / I.C. Rotar, D.E. Dumitras, R.A. Popp, F.M. Petrisor, P. Cotutiu, F. Stamatian, D. Muresan // Anal. Cell. Pathol. (Amst). 2016. Vol. 2016. P. 6074275. DOI: 10.1155/2016/6074275Rotar I.C., Dumitras D.E., Popp R.A., Petrisor F.M., Cotutiu P., Stamatian F., Muresan D. VEGF +936 C/T Genetic Polymorphism in Patients with Cervical Dysplasia. Anal. Cell. Pathol. (Amst), 2016, vol. 2016, pp. 6074275. DOI: 10.1155/2016/6074275Developmental changes of acetabular cartilage complex: an experimental study of a straight-leg swaddle model of newborn rats / X.M. Zhao, E.B. Wang, J.J. Li, C.F. Zhou, Q. Zhao, L.J. Zhang // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2009. Vol. 11, No 10. P. 836-840.Zhao X.M., Wang E.B., Li J.J., Zhou C.F., Zhao Q., Zhang L.J. [Developmental changes of acetabular cartilage complex: an experimental study of a straight-leg swaddle model of newborn rats]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi, 2009, vol. 11, no. 10, pp. 836-840. (in Chinese)Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Клинические подходы к лечению остеоартроза // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14, № 6. С. 450-453.Alekseeva L.I., Zaitseva E.M. Klinicheskie podkhody k lecheniiu osteoartroza [Clinical approaches to osteoarthrosis treatment]. Russkii Meditsinskii Zhurnal, 2006, vol. 14, no. 6, pp. 450-453. (in Russian)Бадокин В.В. Пути оптимизации терапии остеоартроза // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14, № 25. С. 1824-1828.Badokin V.V. Puti optimizatsii terapii osteoartroza [Ways of osteoarthrosis optimization]. Russkii Meditsinskii Zhurnal, 2006, vol. 14, no. 25, pp. 1824-1828. (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.